抗菌药物药理研究发展

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1、抗菌药物药理研究发展抗菌药物研究进展中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所张致平教授自2001年迄今，抗菌药物研究在过去基础上有些进展，先后有10种新抗生素与合成抗菌药上市(见表1)，还有一些颇有开发前景的化合物正在研究中，兹按药物类别简要评述于下。1.碳青霉烯类抗生素继上世纪已应用的亚胺培南、培尼培南与美洛培南之后，近年有3种新碳青霉烯首次上市。①比阿培南(biapenem)：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，对β-内酰胺酶(包括超广谱β-内酰胺酶)稳定，对肾脱氢肽酶(DHP-1)比美洛培南稳定。静脉点滴150mg，Cm

2、ax8.8μg/mL,t1/21h,24h尿中排除60%～70%,血清蛋白结合率3.7%～10.2%。治疗呼吸、尿路、腹腔与妇科领域感染的有效率为91%,不良反应少，从未出现中枢神经症状[1]。②厄他培南(ertapenem)：亦对β-内酰胺酶与肾脱氢肽酶稳定，抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长(3.3～4h)，主要经肾排泄(24h内排出35%～55%)，1日1次给药1g，治疗各种社区、重度与混合感染都获得良好疗效[2]。③多利培南(doripenem)：对β-内酰胺酶与肾脱氢肽酶稳定，抗革兰阳性菌与阴性菌的活性比较平衡，是当前碳青霉烯中抗铜绿假单胞菌活性最

3、强者。静脉滴注250mg(历30分钟)，Cmax18.1μg/mL，AUC20.26μg·h-1·mL-1，t1/20.90h。分布良好，经肾排泄。治疗呼吸、尿路、腹腔、外科与妇科领域感染的有效率均在90%以上。不良反应仅占4.4%(37/835)主要为消化道反应[3]。近年首次上市的新抗菌药碳青霉烯研究正在继续深入，已进入临床试验的有：①CS-023(R-115685，Ro4908463)：抗菌谱广，抗革兰阳性菌与阴性菌，需氧菌与厌氧菌，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)，β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药流感嗜血杆菌，铜绿假单孢菌

4、都有作用。对脱氢肽酶(DHP-1)稳定，对肠杆菌与变形杆菌属等产生的β-内酰胺酶稳定，且不被大肠埃希菌等产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)水解，正在进行Ⅲ期临床试验[4,5]。②泰比配南(tebipenem，L-036)与其前药泰比配南酯(tebipenempivoxil，ME-1211，L-084)：抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，抗PSSP与青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的MIC90分别为0.002与0.063μg/mL。口服150mg，Tmax（0.50±0.26）h，Cmax(5.85±2.35)μg/mL，t1/2(0.50

5、±0.26)h，AUC(5.75±1.08)μg·h-1·mL-1，6h尿中排出(73.4±6.7)%，正在进行Ⅱ期临床试验[6]。③SM-216601[7]与ME-1036(CP5609)等[8]亦在临床试验中。2.头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，近年来无新品种问市，上世纪完成临床评价的头孢丽定(cefclidin)与头孢露南(ceflurenam)至今未见上市报道。当前致力于研究开发抗MRSA活性与对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定性有所增强的头孢菌素。进入临床试验的有：①头孢比普(ceftabiprole，BAL9141)具有较强的抗

6、MRSA、PRSP活性，其水溶性前药头孢比普酯(ceftabiprolemedocaril，BAL5788，Ro639141)在体内迅速分解出头孢比普而发挥作用[9,10]。②BMS-247243对MRSA的MIC90为4μg/mL，且对ESBLs稳定[11]。③CAB-175(CB181963)[8]与S-3578[11]抗MRSA活性与万古霉素相似，NB-2001[12]与TAK-599(PPI-0903，T-91825)活性比万古霉素强。④试验中的还有RWJ-54428(MC-02479)与RWJ-442831等[8]。3.β-内酰胺酶抑制剂上世纪临床应用的β-

7、内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦3种。此间曾发现多种新抑制剂，但大都未见进一步研究报道。当前进入Ⅰ期临床试验的有氧青霉烯类化合物AM-112，为一广谱β-内酰胺酶抑制剂，对C组β-内酰胺酶的抑制作用比已有的品种强，抑制A、C与D组β-内酰胺酶的IC50分别为0.16、2与2μg/mL[8,14,15]。4.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。①近年上市的泰利霉素(telithromycin)为第一个临床应用的酮内酯(ketolide)，属第三代大环内酯类抗生素。与核糖体有两个以上的结合点，对大环内酯耐药菌尤其对肺炎链球菌