第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用

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1、第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用学习目标第一节概述第二节基团保护在药物合成中的应用第三节活化技术在药物合成中的应用学习小结目标检测2021/6/19学习目的通过学习在药物合成中常用的一些基团保护与活化技术和方法，初步达到能运用所学的理论知识在具体的药物合成路线中选择所需要的基团保护方法或活化方法的能力，并具备分析和解决在生产实践中遇到的关于基团保护与活化技术实际问题的能力。学习目标2021/6/192知识要求1．掌握醇、酚羟基、氨基、羧酸的O-H键、硫醇的S-H键、以及醛、酮羰基常见的保护方法和脱保护方法2．熟悉醇、酚羟基、氨基、羧酸的O

2、-H键、硫醇的S-H键、和醛、酮羰基的保护在药物合成中的应用3．了解理想保护基的要求；活化技术在药物合成中的应用学习目标返回本节2021/6/193第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用一、基团保护与活化的意义二、常见保护基的特点第一节概述2021/6/19一、基团保护与活化的意义在药物合成技术中，导向基的应用非常广泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻断基等。基团保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团时，想在官能团A处进行转换反应，而又不希望影响分子中其他官能团B、C时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之

3、后再恢复为原来的官能团B和C，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。2021/6/195这些引入的基团就叫保护基，可在下一步官能团A的转换反应中对B、C基团起保护作用。基团保护在解决复杂有机药物的合成上具有重要作用。活化导向基的含义是：在反应物的分子中引入导向基后，使其分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，当在这一部位上引入所需的基团后，再脱去导向基。除了活化导向技术外，还有催化活化技术、活性中间体应用技术、基团活化试剂应用技术等，这些都广泛应用于各单元反应之中。一、基团保护与活化的意义返回本节2021/6/196二、常见保护基的特点1

4、.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒2.保护基不带有或不引入手性中心3.保护基在整个反应过程中是稳定的4.保护基的引入与脱去收率是定量的5.脱保护后保护基部分与产物容易分离返回本节2021/6/197第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用一、醇、酚羟基的保护二、氨基的保护三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护四、醛、酮羰基的保护第二节基团保护在药物合成中的应用2021/6/19一、醇、酚羟基的保护（一）醚类衍生物1．甲醚保护基(1)甲醚的制备：(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis酸脱保护2021/6/199一、醇、酚羟基的保

5、护2．叔丁醚保护基(1)叔丁醚的制备：(2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等3．烯丙醚保护基式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂双环[2.2.2]辛烷。2021/6/19104．苄醚保护基(1)苄醚的制备与脱除:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/6/19115．三苯基甲醚保护基(1)三苯基甲醚的制备与脱除:(2)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/6/19126．三甲基硅烷醚保护基(1)三甲基硅烷醚的制备:(2)应用实例与脱除保护:一、醇、酚羟基的保护2021/6/1913

6、7.其他醚类保护基除了上述醚类衍生物外，还可形成甲氧基甲醚保护基，多应用于酚羟基的保护；甲氧乙氧基甲醚保护基，适用于伯、仲和叔醇羟基的保护；四氢吡喃醚保护基，是最常用的醇羟基保护方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基硅烷基稳定，为近年来常用的硅烷醚类之一等等。一、醇、酚羟基的保护2021/6/1914（二）羧酸酯衍生物1．乙酸酯保护基(1)乙酸酯的制备与脱除:(2)选择性的乙酰化保护:一、醇、酚羟基的保护2021/6/1915(3)选择性脱保护实例:(4)应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/6/19162．苯甲酸酯类保护基(1)常见的

7、保护基:主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保护基。(2)制备与脱保护:该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要较激烈的皂化条件。一、醇、酚羟基的保护2021/6/1917(3)选择性的苯甲酰化:一、醇、酚羟基的保护2021/6/1918(4)脱保护应用实例:一、醇、酚羟基的保护2021/6/1919(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:3.其他羧酸酯类保护基甲酸酯（HCOOR’）保护基、α-卤代羧酸酯（RCOOR’:R=ClCH2-、Cl2C

8、H-、Cl3C-、CF3-等）保护基、α-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR’:R=甲基、三苯甲基、苯基、对氯苯基、2,6-二氯-4-