他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的保护作用机制进展

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1、他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的保护作用机制进展作者：孙小聪，姚华国，邓烈华，邵义明【关键词】他汀类药物；脓毒症；机制；内皮细胞　　脓毒症(Sepsis)是感染引起全身失控的全身炎症反应综合征（SIRS），易进展为多器官功能障碍综合征（MODS）,是危重病人死亡的主要原因，其病理过程复杂，涉及大量细胞因子和炎症介质释放，广泛地作用于全身各个组织器官。血管内皮作为机体的一部分，既是细胞炎症因子的产生者，也是细胞因子作用的靶细胞，其功能的改变对脓毒症的发展演变起着重要的作用。他汀类药物已应用于临床近三十余年，并显示出非常

2、好的安全性，近半个世纪，无数心血管病、高血脂病、高血压病、糖尿病等患者因其使用而获益。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG12CoA）还原酶的竞争性抑制剂，具有强效的降脂作用和多种非降脂作用，在多个大样本、随机的临床研究中显示，他汀类药物被证实具有独立于降脂作用以外的调节免疫功能作用，包括抗炎、抗氧化，改善血管内皮和毛细血管功能以及调节血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)等功能。近年国外有学者报道他汀类药物能改善脓毒症鼠类模型的预后［1］。他汀类药物除降血脂外，还具有抗炎、改善内皮细胞功能、调节细胞免疫功能、增强N

3、O的生物活性及减少氧化应激，从而对脓毒症时广泛的血管内皮功能受损起一定的保护作用，现将其可能作用机制综述如下。1.对炎症因子的作用近年研究表明，脓毒症并非单纯由病原体所引起，与靶细胞激活状态有关，宿主对病原性抗原的应答表现为靶细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、多型核粒细胞和内皮细胞等），机体针对感染而诱发大量炎症介质和炎症因子，已知细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)、干扰素γ（IFNγ）和一些白介素（IL1、IL6、IL8），它们在脓毒症的形成及发展过程起着十分重要的作用。GiustiPavaA等［2］对他

4、汀类药物在感染性休克时对炎症介质进行探讨，在实验中Wistar大鼠对照组用生理盐水，实验组用辛伐他汀分别进行腹腔内注射，20min后再在鼠尾静脉注射内毒素（LPS），结果对照组注射LPS后6小时出现时间依赖性的硝酸盐脓毒增高，而辛伐他汀可使LPS这一作用明显减弱。Ando等［1］报道早期应用西立伐他汀治疗多糖诱导的败血症大鼠模型，其死亡率较未治疗组动物明显降低，在研究中他采用LPS进行腹腔内注射，2小时后大鼠血清中的TNFα、白细胞介素1β（IL1β）上升达高峰，而事先采用他汀类药物（西立伐他汀）干预，则TNF

5、α、IL1β、硝酸盐及亚硝酸盐水平明显下降，且大鼠7天后生存率为73％，较未干预组（26.7％）明显提高。在脓毒症进展时也会产生抑制炎症的细胞因子，如白介素10(IL10)［3］。由单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞合成的IL1210能强烈抑制活化的单核/巨噬细胞产生多种细胞因子和炎症趋化因子，如IL1、IL6、TNFα、集落刺激因子（GMCSF）及血小板活化因子（PAF）等。他汀类药物能促进IL10合成，从而能够抑制参与炎症过程的大多数介质的生成，同时上调抑炎分子，如IL1Ra(IL1受体拮抗物

6、)及可溶性TNF受体p55和p75的表达，由此减轻致病原引起的机体炎症反应。研究显示，他汀类药物是通过细胞内核转移因子kB(NFkB)系统发挥作用的［4］。Rel/NFkB家族包括5个成员：p65、p50、p52、RelB、CRel，通常所指的NFkB是指p65与p50组成的异源二聚体。细胞处于静息状态时，NFkB位于胞质中，p65亚基与NFkB的抑制性蛋白IkB形成三聚体以失活形式存在于胞浆中。当机体受到外界刺激因素如炎症因子、氧化型低密度脂蛋白、病毒等作用时，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与下，IkB发

7、生磷酸化，暴露出p50蛋白核定位信号，NFkB得以活化，并移位进入细胞核，于DNA链上特异部位结合，启动基因转录。研究者发现，氟伐他汀和辛伐他汀等亲脂性他汀类药物抑制培养的人巨噬细胞分泌的组织因子，降低组织因子mRNA水平，同时他还发现他汀类药物可减少由细菌脂多糖诱导的CRel/p65异源二聚体与组织因子启动子上kB位点结合，从而他汀类药物可在基因水平上调控炎症因子的表达，促进单核细胞、巨噬细胞合成抑炎因子IL10，发挥显著的抗炎作用。另外，辛伐他汀可以降低LPS诱导的血浆中硝酸盐浓度，减少一氧化氮的合成，减少

8、炎症因子的释放而恢复血管的反应性，从而成为治疗脓毒症的一个辅助手段。12　　2.对一氧化氮合酶(NOS)的作用内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、抗炎症和促炎症及抗氧化和促氧化之间平衡失调，导致内皮功能紊乱的最主要机制是内皮一氧化氮合酶(NOS)的稳定性下降。一氧化氮合酶有三个压型，包括内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS