希美钠（甘氨双唑钠）ⅰ期临床研究

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1、希美钠（甘氨双唑钠）Ⅰ期临床研究【摘要】本文主要研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，通过对33例肿瘤患者在临床试验和治疗过程中，对相关指标进行检测分析，并对人体的不良反应进行观察，确定了在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，认为每周3次（隔日）连续6周静脉滴注甘氨双唑钠（800mg/m2）是可以耐受的，并建议为II期临床试验用剂量。【关键词】甘氨双唑钠；放射增敏剂；药动学；最大耐受剂量；药物不良反应希美钠（甘氨双唑钠）是新型硝基咪唑类化合物，肿瘤患者的临床治疗过程中，具有明显的放射治疗增敏作用，但希美钠（甘氨双唑钠）在人体内的代谢产物为甲硝

2、唑，其不良反应不容忽视，笔者选用33例肿瘤病例作为患者组，对他们的临床试验和治疗过程，人体的不良反应，相关指标的检测和治疗效果进行综合分析，以研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，确定在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，提出Ⅱ12期临床试验用的推荐剂量，现详细介绍如下。1药物特征简介甘氨双唑钠（CMNa）是我国自行设计、筛选、研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物，其在体内的代谢产物为甲硝唑。临床前研究显示如下：（1）CMNa选择地对乏氧细胞有放射增敏作用，放射增敏比（SER）为1.76，高于MISO（1.52）。（2）与单纯照射

3、相比，加CMNa对多种肿瘤（S180肉瘤，Lewis肺癌，B16黑色素瘤，EMT6乳腺癌等）的抵制率增加。12（3）与单纯照射相比，加用CMNa对正常组织无放射增敏作用。（4）毒性低、大、小鼠LD50>2g/kg；毒性反应具有剂量依赖性。根据卫生部97XL57号文件批示，笔者对国家一类新药CMNa进行了Ⅰ期临床研究。2病例选择12入选经病理学确诊的肿瘤患者33例，1例患者因治疗过程中出现脑转移而剔除，可评价32例，其中男26例，女6例，年龄35～70岁，中位年龄55.5岁，其中肺癌16例，食管癌5例，喉癌症4例，鼻咽癌3例，口腔癌症1例，睾丸癌

4、1例，恶性黑色素瘤1例，子宫内膜癌1例。所有患者均有放射治疗适应证：既往抗癌治疗（放化疗）结束1个月以上；体力状况（Karnofsky）评分≥70分；预计生存期大于3个月；血象、肝功能、肾功能正常，心电图基本正常，无器质性神经系统疾病，尽可能有可测量的肿瘤病灶。全部患者签署知情同意书。3用药及方法3.1药物CMNa粉剂（第二军医大学研制生产，批号980424，每瓶250mg），根据体表面积计算每次用药量，加入100ml0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，28～30min，每周3次（周一、周三、周五），总计3周（短疗程）或者6周（标准疗程）。3.2剂量设置

5、根据临床前试验资料，初始剂量定为400mg/m122,剂量递增至出现不可耐受的毒性而停止，每个受试者只接受一个剂量的试验，受试例数400mg/m2及500mg/m2组各3例，≤600mg/m2组4例，700mg/m2组8例，800mg/m2组8例，900mg/m2组6例。3.3药动学色谱条件：PekinElmierHPLC全自动液相色谱系统，选用C18柱（250mm×4.6mm,10m），柱温30℃，流动相为甲醇-0.02mol/L草酸铵溶液(37:36)，紫外检测波长320mm，内标物为呋喃唑酮甲醇溶液200μg/ml。实验测得CMNa及甲硝唑在血

6、中的最低检测限分别为0.5及0.25μg/ml。全血中CMNa的线性范围0.5～500μg/ml。回归方程为y=0.03368+0.08223x(r=0.9999)。甲硝唑的线性范围，0.25～200μg/ml，回归方程为y=0.1883+0.1122x(r=0.9993)。选择6个剂量组（400，500，600，700，800，900μg/m2）的24例（分别为3，3，4，6，5，3例），测定CMNa及其代谢产物甲硝唑在血浆中及尿液中的浓度变化；于药物静滴完成后即刻（oh），0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，4

7、8h分别取血0.5～1.0ml加入肝素抗凝管中送药理室测定；于静滴完成后6，12，24，48h分段留尿送检。选700μg/m2剂量在5例肿瘤患者中观察每周给药3次，连续给药9次后的药动学特性，观察药物的累积情况。123.4放射治疗放射源60Co治疗机或运用直线加速器（6MV），qd，每周5次，每次Dt180～200Cy。放射治疗在CMNa静脉用药后1h内进行。4观察指标4.1呼吸、脉搏、血压（首次用药后）15min1次（第1～2h）；1h1次（2～8h）；6h1次（8～24h）。4.2体温qd。4.3血细胞分析每周1次。124.4肝、肾功能3周1次。

8、4.5心电图3周1次。4.6神经系统查体3周1次，检查项目：意识、精神状态、言语、运用能力、姿势与步态、脑膜