希美钠（甘氨双唑钠）ⅰ期临床研究

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1、希美钠（甘氨双唑钠）Ⅰ期临床研究【摘要】本文主要研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，通过对33例肿瘤患者在临床试验和治疗过程中，对相关指标进行检测分析，并对人体的不良反应进行观察，确定了在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，认为每周3次（隔日）连续6周静脉滴注甘氨双唑钠（800mg/m2）是可以耐受的，并建议为II期临床试验用剂量。【关键词】甘氨双唑钠；放射增敏剂；药动学；最大耐受剂量；药物不良反应希美钠（甘氨双唑钠）是新型硝基咪唑类化合物，肿瘤患者的临床治疗过程中，具有明显的放射治疗增敏作用

2、，但希美钠（甘氨双唑钠）在人体内的代谢产物为甲硝唑，其不良反应不容忽视，笔者选用33例肿瘤病例作为患者组，对他们的临床试验和治疗过程，人体的不良反应，相关指标的检测和治疗效果进行综合分析，以研究希美钠（甘氨双唑钠）在人体内药代动力学特征，确定在静脉用药情况下患者的最大耐受剂量，提出Ⅱ期临床试验用的推荐剂量，现详细介绍如下。1药物特征简介甘氨双唑钠（CMNa）是我国自行设计、筛选、研制的具有明显放射增敏作用的新型硝基咪唑类化合物，其在体内的代谢产物为甲硝唑。临床前研究显示如下：（1）CMNa选择地对乏氧细

3、胞有放射增敏作用，放射增敏比（SER）为1.76，高于MISO（1.52）。（2）与单纯照射相比，加CMNa对多种肿瘤（S180肉瘤，Leg），根据体表面积计算每次用药量，加入100ml0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，28～30min，每周3次（周一、周三、周五），总计3周（短疗程）或者6周（标准疗程）。3.2剂量设置根据临床前试验资料，初始剂量定为400mg/m2,剂量递增至出现不可耐受的毒性而停止，每个受试者只接受一个剂量的试验，受试例数400mg/m2及500mg/m2组各3例，≤600mg/m2

4、组4例，700mg/m2组8例，800mg/m2组8例，900mg/m2组6例。3.3药动学色谱条件：PekinElmierHPLC全自动液相色谱系统，选用C18柱（250mm×4.6mm,10m），柱温30℃，流动相为甲醇-0.02mol/L草酸铵溶液(37:36)，紫外检测波长320mm，内标物为呋喃唑酮甲醇溶液200μg/ml。实验测得CMNa及甲硝唑在血中的最低检测限分别为0.5及0.25μg/ml。全血中CMNa的线性范围0.5～500μg/ml。回归方程为y=0.03368+0.08223x

5、(r=0.9999)。甲硝唑的线性范围，0.25～200μg/ml，回归方程为y=0.1883+0.1122x(r=0.9993)。选择6个剂量组（400，500，600，700，800，900μg/m2）的24例（分别为3，3，4，6，5，3例），测定CMNa及其代谢产物甲硝唑在血浆中及尿液中的浓度变化；于药物静滴完成后即刻（oh），0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，48h分别取血0.5～1.0ml加入肝素抗凝管中送药理室测定；于静滴完成后6，12，24，48h分

6、段留尿送检。选700μg/m2剂量在5例肿瘤患者中观察每周给药3次，连续给药9次后的药动学特性，观察药物的累积情况。3.4放射治疗放射源60Co治疗机或运用直线加速器（6MV），qd，每周5次，每次Dt180～200Cy。放射治疗在CMNa静脉用药后1h内进行。4观察指标4.1呼吸、脉搏、血压（首次用药后）15min1次（第1～2h）；1h1次（2～8h）；6h1次（8～24h）。4.2体温qd。4.3血细胞分析每周1次。4.4肝、肾功能3周1次。4.5心电图3周1次。4.6神经系统查体3周1次，检查项

7、目：意识、精神状态、言语、运用能力、姿势与步态、脑膜及神经根症状、脑神经、运动系统、感觉系统、反射、病理反射、植物神经系统（由神经外科医生协助检查、判定）。4.7其他毒性反应。5不良反应判断5.1严重程度判定参照Na原形药各剂量组的药时曲线符合二室模型血药浓度的个体间差异较大，同一剂量组中的Cmax可相差2～3倍，Na后1～2h达高峰，峰值与给药剂量关，Cmax平均值为2.08～2.87μmg/mg，10～12h后明显下降，48h后仍有微量甲硝唑。6.1.3尿中CMNa及甲硝唑排泄量测定用药后4h内一般

8、排出CMNa51.7%～74.5%，排出甲硝唑1.4%～3.5%，累积排出总药量的53.8%～77.5%。其后8～24h内仅排出少量，24h内累积排泄CMNa52.9%～74.3%，甲硝唑3.36%～4.62%，共计57.6%～78.9%。6.1.4连续用药与第一次给药后的药动学参数进行比较，连续给药对CMNa药动学参数无明显影响，对代谢产物甲硝唑的Cmax及AUC也无影响。表明没有剂量积累，可以连续用药。6.2药物不良反应用药期间，谷丙转