浅论组胺对脑缺血的作用及其机制研究进展

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1、浅论组胺对脑缺血的作用及其机制研究进展【关键词】脑缺血;组胺;多靶点;H1受体;H2受体;H3受体陈忠教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，浙江大学药学院常务副院长，卫生部神经生物学重点实验室副主任，中国药理学会神经精神专业委员会副主任委员，中国神经科学会理事，中国药理学会理事，中国抗癫痫协会理事，浙江省药理学会理事长，CEPP杂志国际编委。曾获得教育部新世纪优秀人才基金并进入浙江省“151人才”重点培养层次，中国药理学会Servier全国青年药理学工作者，首批浙江省卫生高层次创新人才，浙江省青年科

2、技奖获得者，并入选浙江省改革开放30年优秀留学回国人员名录。至今获得各级科研基金20项，包括NIHR1子课题、国家新药创制重大项目和多项国家自然科学基金。获得科研成果奖3项，其中参与获得国家科技进步二等奖1项。其课题组长期以来从事癫痫和缺血性脑损伤的发病机理与组胺能神经的相关性研究。在JournalofCerebralBloodFlowMetabolism，FreeRadicalBiologyMedicine，NeurobiologyofDisease，BiochemicalPharmacology，Jou

3、rnalofNeurochemistry，BritishJournalofPharmacology等学术期刊发表SCI论着90多篇，其中，第一作者或通信作者60余篇。鉴此，本部特邀了陈忠教授撰写本文，以期为组胺类药物应用于脑缺血疾病的研究提供参考。摘要：中枢组胺作为一种神经递质或调质，在脑缺血后神经损伤及神经功能恢复中发挥重要调节作用，其参与调节脑缺血各个阶段的病理发生过程，提示组胺是一种具有临床应用前景的多靶点脑保护剂。深入研究组胺与脑缺血的内在关系，将为组胺类药物应用于临床奠定基础，为脑缺血的治疗开拓新

4、的方向。Abstract：Histamineisrecognizedasanimportantneurotransmitterorneuromodulatorinthecentralnervoussystem，whichplaysanimportantroleinregulatingneuronaldamageandneurologicalfunctionalrecoveryaftercerebralischemia.Histamineisinvolvedineachphaseofischemicpatho

5、logicalprocesses，anditisexpectedtobeanovelmulti-target-directedbrainprotectiveagent.Understandingtheprotectivemechanismsofhistamineincerebralischemiaprovidesabasisfortheclinicalapplicationofthehistaminergicdrugs.脑卒中又可分为缺血性和出血性卒中，其中大部分为缺血性卒中，又称为脑缺血，主要是由于脑血管

6、内发生血栓、栓塞或其他原因导致脑供血不足引起的[1]。而目前针对脑缺血的治疗，除缺血后短时间内进行溶栓外尚无其它有效的治疗手段，究其原因主要是由于脑缺血后病理生理过程的复杂性。在脑缺血早期(数小时内)兴奋性氨基酸毒性、自由基的产生和脑水肿等是造成损伤的主要因素;中期(数小时至数天)又以炎症、神经元凋亡为主，而到了后期(数周)则是以神经元、血管再生和胶质疤痕形成为主要表现的脑重构的产生。此外，除在缺血后不同阶段存在不同的病理变化外，同一靶点在不同阶段也发挥着不同作用。正因如此，许多在动物实验中有效的药物在临床

7、试验时被证明无效，如NMDA受体拮抗剂类药物CGS19755(竞争性NMDA拮抗剂)和Apiganel(NMDA通道阻滞剂)在脑缺血早期可以抑制兴奋性神经毒性损伤，但长期应用却不利于神经再生、神经网络的重建等。因此，加强针对脑缺血的研究，发现靶向于多元病理机制的神经保护新靶点、开拓理想的神经保护剂十分必要。脑内组胺主要分布于组胺能神经元和肥大细胞中。组胺能神经元胞体位于下丘脑结节乳头核，该神经元在脑内有着广泛而弥散的投射。组胺作为脑内一种重要的神经递质或调质，发挥着多种神经调节作用，如参与摄食、运动功能、学

8、习记忆等生理过程。脑内组胺受体包括H1、H2、H3和H4四种：H1和H2受体为其突触后受体参与组胺各种中枢调节作用，H3受体为突触前自身受体主要负反馈调节中枢组胺的合成和释放，而H4受体在中枢的功能尚不十分明确。近年来的研究发现，中枢组胺能神经系统在脑缺血后的神经损伤和神经功能恢复中发挥重要调节作用，其可能参与调节脑缺血各个阶段的病理发生过程，现对其具体作用及机制作一概述。1脑缺血后中枢组胺能系统的变化在灵长类动