雌激素对脑缺血保护作用的研究进展

《雌激素对脑缺血保护作用的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、雌激素对脑缺血保护作用的研究进展脑血管疾病是目前严重危害人类健康的主要疾病之一，缺血性脑血管病占脑血管病的大多数。随着我国老龄化人口增加，缺血性脑血管病发病率也在不断提高。近年来，一些研究提示，老年期雌激素水平的变化与缺血性脑血管病的发病及病程有一定联系。神经流行病学研究结果表明，绝经期前的女性比同年龄男性的卒中发生率低[l]，而绝经期后女性卒中发病率明显增高[2]。在外源性雌激素替代疗法治疗女性更年期综合征的研究中发现，雌激素替代治疗不仅可以缓解绝经期的症状，预防骨质疏松，而且可使发生卒中的缺血性脑损伤下降，与卒中有关的死亡率亦下降[3]。因此，雌激素与缺血性

2、卒中的发生和预后有关。1雌激素及其受体的生理学  人体内雌激素有雌二醇、雌酮及其代谢产物唯三醇，其中雌二醇作用最强，雌三醇仅有部分作用。在血液中95％的雌激素与特异的性激素结合球蛋白(sexuaIhormonebindingglobulin，SHBG)及白蛋白结合，5％保持游离状态，处于结合状态的雌激素不具有生物活性。雌二醇在肝脏灭活，生成雌酮与雌三醇，然后与葡萄糖醛酸或硫酸结合从尿中排出。正常情况下，睾酮是卵巢合成雌二醇的前体物质，可由乙酰辅酶A或胆固醇生成，睾酮在细胞色素P450芳香化酶作用下转化为雌二醇。  女性体内合成雌激素的器官有卵巢、肾上腺皮质及胎盘

3、。血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)是卵巢生成雌激素的主要原料。育龄妇女体内95％的雌二醇由卵巢内优势卵泡或黄体分泌而来，并受丘脑下部周期中枢控制，通过下丘脑-垂体-性腺轴呈周期性波动。小剂量雌激素(主要为雌二醇)对丘脑下部促性腺激素释放激素分泌具有抑制作用。雌二醇在一定条件下发生正反馈。而下丘脑—垂体—卵巢轴又受大脑皮质功能的调节。通常雌激素进入细胞后与受体结合，形成激素—受体复合物，再进入细胞核，诱导功能不同的蛋白质合成，产生不同的生理效应。女性一生中雌激素的分泌是有规律的，青春期以前分泌极少，随着女性的成熟，雌激素的分泌也越来越多，与儿童相比，增高20倍以

4、上。40岁以后，雌激素分泌逐渐减少，45-50岁以后，周期性分泌停止，绝经期到来，绝经后妇女卵巢雌二醇分泌量极少，血清中雌二醇则主要由雌酮在外周转化而成，与性成熟期相比，其血浓度降低约90％，约为7-20pg／m1。  男性血浆雌二醇主要来源于脂肪、毛囊和神经组织等，睾丸内也形成少量的雌激素，约占血浆总量的15％—25％，男性成人雌二醇总量为30—40ug／d。肝脏是雌激素代谢灭活的最主要场所，体内雌激素的代谢产物均由尿中排出，在人尿中至少有10种不同的代谢产物。人体雌激素的生理功能包括促进女性生殖系统的生长、发育、促进阴道上皮细胞成熟、增生、角化，增加细胞糖原

5、贮存，在乳酸杆菌作用下使阴道PH呈酸性，抑制细菌生存。在能量代谢方面，促进体内脂肪呈女性化分布，并能通过刺激肝脏胆固醇代谢酶的合成，改善血脂成分。在心血管方面，雌激素可抑制动脉粥样硬化，保护心血管系统，减少心肌梗死致死的危险性。2雌激素预防和治疗缺血性卒中的动物实验研究  动物实验研究发现，缺血性脑损伤的程度与动物的种类和性别有关。Hall等发现，阻断沙土鼠一侧颈总动脉后，雌性鼠缺血性梗死的发生率及海马神经元的易损性低于雄性鼠。Li等在光化学诱导的颈动脉血栓形成模型研究中发现，雌性大鼠较雄性大鼠的脑损伤轻，但炎症反应重。A1kayed[5]等发现，雌性大鼠大脑中

6、动脉闭塞后，脑损伤较雄性大鼠轻，梗死体积仅为雄性大鼠的1／3；如果雌性大鼠被去除卵巢则其梗死体积几乎与雄性大鼠相同。这些研究结果在不同品系的大鼠和自发性高血压大鼠的研究中亦得到证实。这表明内源性雌激素水平与缺血性脑损伤的发生及严重程度密切相关。Simpkins[6]等采用切除雌性SD大鼠卵巢后的MCAO模型，首次证实补充外源性雌激素能明显降低急性缺血性卒中的发生率和24小时后的死亡率，梗死面积缩小。Toung[7]等研究发现外源性雌激素的早期和长期使用均能减轻雄性大鼠的缺血性脑损伤，呈现明显的脑保护作用。这些研究表明，外源性雌激素对两性大鼠的缺血性脑损伤都有明显

7、影响。切除大鼠的睾丸或者补充外源性睾丸酮对MCAO脑损伤的发生与否和程度无明显影响。有学者近期采用切除卵巢大鼠的前脑缺血模型亦证实了外源性雌二醇替代治疗(2周)能降低缺血后的神经病理变化及改善神经功能。此后又有不少学者在不同的缺血模型使用不同剂量及剂型的雌激素均发现了雌激素能降低缺血性脑损伤[8.9.10.11.12.13.14]。甚至在培养的细胞[15]，外伤[16.17]及蛛网膜出血[18]的研究中都发现了雌激素的保护作用。3雌激素预防缺血性卒中的临床研究  早在80年代末期，学者们就发现雌激素有改善血管平滑肌的功能、降低血浆中低密度脂蛋白、增高高密度脂蛋白

8、的浓度、抗氧化及抑制β-