疾病的分子基础ppt课件

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1、1疾病的分子基础生物化学与分子生物学系1基因结构改变引起的疾病：DNA或RAN序列变化基因表达异常引起的疾病：基因表达调控过程异常从发病的分子机制来看，疾病可以分为2Simpleoverviewofcentraldogma3degradation45多种因素纠缠在一起，形成复杂疾病6基因结构改变引起疾病的原理1.结构基因突变直接产生遗传效应2.结构基因突变引起hnRNA剪接改变如错义突变、无义突变、同义突变和移码突变等，影响蛋白质的性质。突变发生在hnRNA剪接位点，有两种情形，一是原有剪接位点消失；二是产生新的剪接位点。但均产生异常蛋白质。7基因结构改

2、变导致蛋白质结构、蛋白质产量发生改变，从而导致疾病。从本质上来说，均属于分子病。根据影响分子的类型可分为运输蛋白病、免疫蛋白病、胶原蛋白病等。分子病的内容将在《医学遗传学》讲述。如果基因结构改变影响的是一类特殊蛋白质——酶，则称为酶蛋白病，这里详细阐述。89由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常而引起的机体代谢紊乱所引起的疾病称为酶蛋白病（enzymeproteindisease）或先天性代谢缺陷。需要强调的是：目前绝大多数酶蛋白病均始于酶蛋白结构的突变，因此以其为范例在“基因结构改变导致的疾病”讲述。酶蛋白病是从影响基因类型的角度命名；“基因结构改变导致

3、的疾病”从分子改变的角度划分；同一种疾病可能由不同的基因结构改变导致，如点突变或缺失等。一、酶蛋白病研究简史(1)1908年：英国内科医生GarrodA首次提出先天性代谢病概念：他研究了尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症、胱氨酸尿症，认为这些疾病由代谢障碍产生，提出“先天性代谢缺陷”这一概念。(2)1941年：BeadleGW和TatumEL，提出“一个基因一种酶”。(3)1949年：PaulingL，提出镰状细胞贫血症是“分子病”。(4)1952年：CoriCF和CoriGT,研究了I型糖原贮积症的发病原因。(3)1953年：JervisGA,发现苯丙酮尿症

4、由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。(4)1956年：IngramVM，发现镰状细胞贫血的发病机理6Glu→6Val，等等。人类的酶有10000种左右，但目前已明确的酶仅200多种。10二、根据酶活性的变化对酶蛋白进行分类1.酶活性降低：占绝大多数。2.酶活性升高11影响翻译后修饰和加工酶+底物亲和力↓酶+抑制物亲和力↓↑酶的稳定性降低（酶降解速率↑）酶活性降低的原因结构基因突变调节基因突变：酶合成速率↓12酶活性增高的原因结构基因突变酶+底物亲和力↑酶+抑制物亲和力↓酶合成速率↑酶合成正常,但酶活性↑调节基因突变13三、酶蛋白病发病机制酶缺乏致代谢终产物缺乏

5、引起的疾病：如白化病14酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病:如糖原储积症S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1S115酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：如半乳糖血症S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S216酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:如苯丙酮尿症S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4S517氨基酸代谢异常18(一)苯丙酮尿症（Phenylketonuria,PKU）致病基因：由苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxyla

6、se,PAH）遗传性缺乏引起。基因定位：12q23.2,全长约90kb，含13个外显子，在中国人中已发现10余种点突变。AR病，发病率1/11000192021苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响肾上腺素和去甲肾上腺素合成及黑色素合成。90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。苯丙氨酸抑制色氨酸羟化，旁路途径抑制5-羟色胺脱羧酶活性，影响色氨酸代谢，影响脑发育。旁路产物抑制了脑组织内L-谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成-氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。病理生理22典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出

7、现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥（影响中枢发育）。小便或汗液有特殊臭味。（苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸的气味）临床症状和体征23特殊类型：恶性苯丙酮尿症（BH4缺乏症，多种酶辅基）临床症状类似PKU，但更严重，预后更差24诊断经典型：症状+FeCl3实验（尿液呈绿色）恶性型：HPLC（生物蝶岭明显降低）治疗经典型：低苯丙氨酸饮食恶性型：补充BH4+L-DOPA+Carbidopa+5-HTP预防：筛查PKU的诊断、治疗和预防附：从OMIM查找疾病致病基因突变：以PKU为例OMIM为“0nlineMendelianInheri

8、tanceinMan”的简称，意即“在线《人类孟德尔遗传》”或“网上《人类孟德尔