疾病产生的分子基础

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1、疾病产生的分子基础2021/6/101人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。2021/6/102基因结构的改变；受细胞调节因素或其它因素影响使基因表达发生改变；外来的致病基因；蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制2021/6/103第一节基因结构改变与疾病一、基因突变二、基因突变的遗传学效应三、结构基因变异导致的疾病四、调控序列变异导致基因表

2、达水平变化2021/6/104自发性复制错误碱基脱落或部分脱落活性氧族物理因素紫外线电离辐射化学因素烷化剂碱基类似物修饰剂DNADNA突变的原因病原生物基因的整合2021/6/105一、基因突变的类型点突变是单个碱基的替换缺失是一个或多个核苷酸的丢失插入是一个或多个核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变基因突变还分为配子突变与体细胞突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变2021/6/106脆性X综合症强直性肌营养不良3´非翻译区CTG拷贝数过度增加；Huntington舞蹈病编码区CAG拷贝数

3、过度增加；Friedreich共济失调症内含子CAA拷贝数过度增加。CCG拷贝数过度增加2021/6/107脆性X综合征“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。8~50拷贝(正常人)52~200拷贝(携带者)200~1000拷贝(患者)2021/6/108（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应1.错义突变(missensemutation)2.无义突变(nonsensemutation)3.同义突变(consensemutation)4.移码突变(frame-shi

4、ftmutation)2021/6/1091.错义突变（missensemutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。2021/6/10102.无义突变(nonsensemutation)UUA(亮氨酸)UAAUAC(酪氨酸)UAGUAG、UGA、UAA终止密码子2021/6/10113.同义突变(synonymousmutation)：密码子发生改变,所编码的氨基酸不变。例如：CUUC

5、UCCUG→亮氨酸2021/6/10124.移码突变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSerTGACTCCTGAGGAGAAGTCTTGACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuLeuLeuArgArgSer插入或缺失带来的无义突变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer2021/6/1013（二）基因突变影响hnRNA剪接基因突变发生在hnRN

6、A一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致hnRNA剪接错误，产生异常的mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。2021/6/1014真核生物基因的剪接位点：由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?是否2021/6/1015CFTRproteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasma

7、ticmembraneNormalsplicingAberrantsplicingmRNACFTRExonsCFTRexon9aberrantsplicing2021/6/1016三、结构基因变异导致的疾病结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。2021/6/10171.血红蛋白病(hemoglobinopathy)（一）蛋白质结构变化引起的疾病是一组由于血红蛋白(Hb)遗传缺陷引起的疾病。异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常；地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。2021/6/1018镰刀形细

8、胞贫血症2021/6/10192.家族性高胆固醇血症一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。2021/6/10201.配体结合结构域2.EGF前体结构域3.含糖基结构域4.跨膜结构域5