疾病产生的分子基础ppt课件

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1、1第十一章疾病产生的分子基础Chapter11MolecularBasisofDiseasesDevelopment2遗传病由一或几个基因及其编码产物蛋白质的异常导致；常见复杂疾病如恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到更多蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。疾病的本质是蛋白质功能紊乱，基本原理是各种原因引起蛋白质质和量的改变。31.基因结构的改变；2.受细胞内调节因素或其它因素影响使基因的表达发生改变；3.外来的致病基因；4.蛋白质翻译后加工及蛋白质降解发生变化。蛋白质功能紊乱的原因各不相同，具有不同分子机制。4第一节基因结构改变与疾病

2、第二节细胞间信号异常与疾病第三节细胞内因素与疾病第四节翻译后加工运输障碍与疾病第五节蛋白质降解异常与疾病第六节病原微生物基因引起的疾病第七节疾病分子机制的研究策略5第一节基因结构改变与疾病一、基因突变二、基因突变的遗传学效应三、结构基因变异导致的疾病四、调控序列变异导致基因表达水平变化6自发性复制错误碱基脱落或部分脱落活性氧簇（ROS）物理因素紫外线电离辐射化学因素烷化剂碱基类似物修饰剂DNADNA突变的原因病原生物基因的整合7一、基因突变的多种类型点突变是单个碱基的替换：转换和颠换缺失是一个或多个核苷酸的丢失插入是一个或多个核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变基因

3、突变还分为配子突变与体细胞突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变8例脆性X综合征“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。8~50拷贝(正常人)52~200拷贝(携带者)200~1000拷贝(患者)9强直性肌营养不良3´非翻译区CTG拷贝数过度增加；Huntington舞蹈病编码区CAG拷贝数过度增加；Friedreich共济失调症内含子CAA拷贝数过度增加。101.错义突变（missensemutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。二、不同的基因突变引起不同的遗传

4、效应有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不表现出明显的表型效应。112.无义突变(nonsensemutation)亮氨酸的密码子UUA，中间的U变为A这样一个碱基变化就会成为（终止密码子）UAA。酪氨酸的密码子是UAC，置换突变使UAC变为密码子UAG后翻译便终止。UAG、UGA、UAA终止密码子123.同义突变(synonymousmutation)：同义密码子互换性变化,所编码的氨基酸不变。例如：CUUCUCCUG→亮氨酸134.移码突变(frame-shiftmutation)1)密码子缺失或插入2)整个基因或基因大片段缺失14a.密码子缺失或插入CTGACTCCT

5、GAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSerCTGACTGAGGAGAAGTCTLeuThrGluGluLysSerCTGACTCCGGAGAAGTCTLeuThrProGluLysSerCCTCCTGAGGAGAAGTCTProProGluGluLysSer15b.阅读框改变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSerTGACTCCTGAGGAGAAGTCTTGACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTCTACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuLeuLeuArgArgSer插入

6、或缺失带来的无义突变CTGACTCCTGAGGAGAAGTCTLeuThrProGluGluLysSer165.融合突变(fusionmutation)细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因间错位配对,产生两种含不同等位基因的染色体。171819白血病中部分常见的融合基因206.基因突变影响hnRNA的剪接基因突变发生在hnRNA的一级结构上特定的剪接位点上，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致hnRNA的剪接错误，产生异常的mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，改变生物性状。21真核生物基因的剪接位点：由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含子和外显子内的其它

7、调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?YesNo22例：家族性孤立性生长激素缺乏Ⅱ型遗传病由于GH-1基因的EXONⅢ上第5nt由G→A，破坏一个ESE，使EXONⅢ被跳过，而最终造成编码蛋白缩短，影响功能。23转入了人缺陷型的GH-1基因利用RNAi使导入基因沉默2007年24三结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病结构基因发生改变会改变蛋白质的一级结构，进而改变蛋白质的理化性质。251.蛋白质结构