影麻第十章 遗传药理学 ppt课件

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1、遗传药理学与临床合理用药安徽医科大学临床药理研究所药物在部分人中无效和疗效差恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度

2、降低有关。现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。?“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）2021/10/43是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。药物在部分人中安全性问题年龄老年，儿童，新生儿性别体重/身高合并症病程决定药物反应的因素器官功能肝脏,肾脏,心脏基因型遗传环境因素食物/吸烟/合并用药药物反应遗传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通

3、过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性),指导个体化药物治疗。主要研究遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶,药物靶点,受体,转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。遗传药理学的发展史1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速细胞色素P450酶的分离纯化，其基因多态性的深入研

4、究。单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。遗传药理学的研究范围遗传变异对药物反应的影响；基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响；对药物有无遗传性异常反应的预测；药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础；遗传病的药物和基因治疗遗传药理学的研究方法遗传多态性，同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同基因型的现象。等位基因(allele)，位于一对同源染色体的相同位置上，控制着相对性状（即同一种性状的不同表现类型）的不同的基因，通过基因突变可使

5、一个基因变成它的等位基因。遗传药理学的一些基本概念药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（SNP）最常见的遗传变异基因突变发生频率超过1%A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子CAGCGCAACT5’3’第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性----占人类遗传变异的90%...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTT

6、GAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子SNP致氨基酸和蛋白结构和功能改变丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A基因B基因编码改变但不改变氨基酸序列C基因编码改变使氨基酸序列改变GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAAAGATAATTGT12345………蛋白质1234512345基因环境0%10%20%30%

7、40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传在药物代谢中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,2000遗传变异在药物作用中的作用环节环境因素药物毒性药物相互作用遗传变异靶点代谢细胞转运体药物药物代谢动力学药物效应动力学药物疗效、毒性基因组基因变异(基因多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶遗传变异在药物作用中的作用环节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响药物代谢酶的基因变异酶蛋白功能改变药物体内

8、清除率改变药物浓度不同。药物代谢酶遗传变异对药物代谢的影响-------药物代谢酶基因型最低有效浓度最小毒性浓度血浆药物浓度慢代谢者（P