药物化学组胺h受体拮抗剂

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1、第三节组胺H1受体拮抗剂2005年世界卫生组织（WHO）公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果；过敏性疾病也称变态反应，世界卫生组织将过敏性疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。什么是过敏?对某些物质(如细菌、花粉、食物或药物)、境遇(如精神、情绪激动或曝露阳光)或物理状况(如受冷)所产生的超常的或病理的反应，当人体抵抗抗原侵入功能过强时，在过敏原的刺激下就会发生过敏反应。背景介绍过敏性疾病过敏性紫癜一种血管变态反应性出血疾病。机体对某些物质发生变态反应，引起广泛性小血管炎，使小动脉和

2、毛细血管通透性和脆性增高，伴有出血和水肿。童和青少年多见。过敏性皮炎过敏性皮炎主要表现为皮肤红肿、搔痒、疼痛、荨麻疹、湿疹、斑疹、丘疹、风团皮疹、紫癜等。呼吸道过敏(1)过敏性哮喘(2)过敏性鼻炎(3)支气管哮喘(4)花粉过敏脸部红血丝过敏性休克小儿过敏食物过敏背景介绍过敏症状背景介绍诱发过敏反应的抗原称为过敏原。吸入式过敏原：如花粉、柳絮、粉尘、螨虫、动物皮屑、油烟、油漆、汽车尾气、煤气、香烟等。食入式过敏原：如牛奶、鸡蛋、鱼虾、牛羊肉、海鲜、异体蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎药、香油、香精、葱、姜

3、、大蒜以及一些蔬菜等。接触式过敏原：如冷空气、热空气、紫外线、辐射、化妆品、洗发水、洗洁精、染发剂、肥皂、化纤用品、塑料、金属饰品(手表、项链、戒指、耳环)、细菌、霉菌、病毒、寄生虫等。注射式过敏原：如青霉素、链霉素、异种血清等。自身组织抗原：精神紧张、工作压力、受微生物感染、电离辐射、烧伤过敏原组胺过敏性疾病和消化性溃疡与体内的活性物质——组胺有很大的关系。组胺组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。组胺组胺的生理功能组胺是一种内源性的生理活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程；

4、内源性新合成的组胺以肝素络合的方式储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，不具有活性；内源性和外源性刺激均可引起组胺释放，进而与组胺受体结合，引发生物学效应。组胺的结构H1-受体分布于呼吸道、肠道和生殖泌尿道平滑肌、血管平滑肌、血管内皮细胞、脑、视网膜、肝和肾上腺髓质等处；H2-受体位于胃粘膜腺体、心肌、血管平滑肌等处；H3-受体位于中枢和外周神经末梢突触前膜。组胺受体亚型及生物学效应组胺受体亚型及生物学效应作用于H1-受体会引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难；还引

5、起毛细管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺受体亚型及生物学效应作用于H2-受体会引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。组胺受体亚型及生物学效应作用于H3-受体可反馈抑制组胺的合成和释放，还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和神经肽的释放。组胺受体亚型及生物学效应2000年首次报道一种新的组胺受体亚型——H4亚型；具有介导免疫和炎症反应功能。H1-受体拮抗剂：临床主要用于皮肤黏膜变态反应疾病；H2-受体拮抗剂：用于胃溃疡的治疗，在消化系统药物中介绍。抗组胺药分为H1-受体拮抗剂中某些品种

6、还可用于止吐、防止晕动病、治疗失眠、预防偏头痛等。H1-受体拮抗剂的开发1933年在研究抗疟药物的过程中，发现了哌罗克生对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用；开始了H1受体拮抗剂的研究。经典的H1-受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂是上世纪80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药；脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；H1受体选择性不强，常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-HT、抗胆碱、镇痛局部麻醉等副作用。因此，限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻

7、找新型抗组胺药的指导思想。非镇静性的H1-受体拮抗剂非镇静性的H1受体拮抗剂在1981年以后上市，也称为第二代抗组胺药。目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多。H1受体拮抗剂的分类（一）乙二胺类1942年发现芬苯扎胺活性高，毒性低，为本类第一个临床应用的抗组胺药，然后进行了一系列的结构改造工作。1944年，以电子等排体吡啶基置换苯基，同时在苄基对位引入甲氧基，成为美吡拉敏；但因活性不高很快被取代。在结构改造同时，也得到活性更大和副作用更小的药物——曲吡那敏。其抗组胺作用强而持久，是至今临床上常用的抗组胺

8、药物之一。乙二胺类的基本结构（二）氨基醚类将乙二胺类左边的部分用O来代替N，就得到氨基醚类。一、盐酸苯海拉明醚键（R-O-R）：在碱溶液中稳定，在酸性中易水解为二苯甲醇(遇光易氧化变色)和二甲氨基乙醇鉴别反应：本品加硫酸，出现黄色，随即变成橙红色，加水即成白色乳浊液。盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride可缓解支气管平滑肌痉挛，临床用于荨麻疹、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜变态性疾病；中枢抑制作用明显，有镇静、防晕动和止吐