结构修饰策略在天然药物研究中的应用ppt课件

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1、结构修饰策略在天然药物研究中的应用马建苹Tel:0931-2976699(O)E-mail:majp326@lut.cn抗肝炎药―联苯双酯五味子丙素，SchizandrinC五味子丙素对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，为寻找更有效的药物，对五味子丙素进行类似物合成。中间体联苯双酯(bifendate)有明显的抗肝毒作用。经药理试验，α-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。合成路线：α-联苯双酯β-联苯双酯γ-联苯双酯双环醇，百赛诺对小鼠

2、急性肝损伤及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻；对大鼠肝损伤模型还可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，减轻肝纤维化的作用。常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点；常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用；常咯啉已作为抗心律失常药用于临床；常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。舒心啶，Sulcadine

3、硫酸舒心啶抗肿瘤药―鬼臼毒素鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但同时具有强的毒性，限制了它的临床应用。鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷VP-16VP-16和VM-26存在着抗肿瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，对鬼臼毒素的结构修饰工作仍在广泛地进行。抗肿瘤药―喜树碱喜树碱，20(S)-camptothecin，CPT喜树碱是重要的广谱抗癌的活性天然产物。临床上治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效；但是水溶性差

4、，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。拓扑特肯，Topotecan，TPT依诺替康，Irinotecan，CPT-11抗肿瘤药―长春新碱长春碱和长春新碱均有抗白血病作用，但因神经毒性而限制临床应用，所以进行结构修饰。R=COCH3长春碱长春地辛，vindesine，VDSR=H去乙酰基长春碱抗肿瘤药―紫杉醇紫杉醇，Taxol紫杉醇是近年来疗效显著的抗癌药物之一，1992年获美国FDA批准上市，用于治疗卵巢上皮癌，也可用于转移性乳腺和小细胞肺癌及头颈部癌症的治疗；紫杉或太平洋红豆杉生长速度极为缓慢，紫杉醇含量极低，天然资源有

5、限；紫杉醇水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点。10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DABⅢ为解决资源问题：紫杉醇紫杉醚，Taxotere体外实验表明，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的功能；紫杉醚对外植人体肿瘤有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性强于非增殖细胞，而且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度；临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著，已于1996年得到美国FDA批准上市。抗肿瘤药―斑蝥素斑蝥素，Cantharidine动物实验证明，斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细胞肉瘤有一定的抑制作用；临床治

6、疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血相中的白细胞；但临床应用中，比较明显的不良反应是泌尿系统和消化系统的毒副反应。去甲斑蝥素羟基斑蝥素两者毒性均已较大程度地降低，临床已用于原发性肝癌的治疗；氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用；分子内氧桥除去则没有活性。抗肿瘤药―靛玉红靛玉红，Indirubin靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，临床证实它对慢性粒细胞白血病有疗效；但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻甚至便血等胃肠道刺激症状。双吲哚骨

7、架无论在2，3位、2，2位或3，3位连接，均能保持疗效；N1位取代能增加该类化合物的抗癌活性，但取代基链长超过4C以上则疗效降低或消失；增加化合物溶解度也可以提高疗效。相转移催化反应：两相系统：25%NaOH水溶液与四氢呋喃；催化剂：BTEAC；取代反应通常只发生在N1’位上。靛蓝异靛蓝N1’位上引入取代基如甲基、乙基产生抗癌活性，但丙基取代时失去抗癌活性；N1、N1’同时取代则无效；甲基靛玉红的羰基转变为相应的肟后，抗癌活性增强。TrytanthrinQingdainone最近有报道靛玉红及其衍生物可以阻断依赖细胞周期蛋白的激酶的作用，该酶与细胞分裂有

8、关，阻断这种酶的作用可以很大程度上延缓疾病的进程。免疫抑制剂免疫抑制剂在器官移植