pegaptanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究(1)

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1、Pegaptanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究(1)　　【摘要】年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人的主要致盲眼病，脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）的形成是湿性AMD患者丧失视力的主要原因。CNV的发生机制尚不清楚，已证实血管内皮生长因子是诱发CNV的关键因素之一。Pegaptanib作为眼科领域应用的第一种VEGF抑制剂，通过抑制CNV形成和血管渗漏，对湿性AMD已初步显示出较传统疗法更优越的治疗效果。随着对CNV发生机制的深入研究，针对病因进行治疗，

2、将有可能更加有效的防治湿性AMD等CNV相关疾病。　　【关键词】年龄相关性黄斑变性VEGF抑制剂PegaptanibMacugenEYE001NX1838　　0引言　　年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人最主要致盲眼病之一，临床分为干性和湿性两型，其中湿性AMD是指多种因素诱导了黄斑部视网膜下脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）的生成，继而引起出血、渗出等病理改变。虽然湿性AMD仅占AMD发生率的10%，但90%严重视力丧失的AMD患者与此型有关，且病程进展迅速[1,

3、2]。因此，如何有效抑制CNV，进而防治湿性AMD已成为研究热点。目前临床上普遍应用的激光光凝术、经瞳孔温热疗法和光动力疗法等治疗手段均以破坏已形成的CNV为目的，效果有限。只有针对CNV病因的有效治疗才有望最终征服AMD及其他CNV相关疾病。　　血管内皮生长因子是最重要的促血管生成因子之一，在CNV的发生中也发挥着重要的作用[3]，因此针对VEGF而抑制CNV也早已成为AMD等CNV相关疾病的防治策略。Pegaptanib是一种人工合成的抗VEGF的RNA适配子，也是首个治疗湿性AMD的血管抑制剂，于XX-12通过美国食品与药物管理局认证，批准的使用剂量为，采用玻璃体内注射的给

4、药方式，间隔6wk可进行重复治疗[4]，临床应用以来已取得初步成效。本文综述Pegaptanib的研发过程和临床试验的主要结果。　　1Pegaptanib的结构与药理特性　　在研发过程中Pegaptanib曾先后被称为NX1838和EYE001，其商品名为Macugen，是一种含28个核苷酸的RNA寡核苷酸适配子，它的三维空间结构使其易于与特异性靶分子相结合[5]。经过修饰，Pegaptanib的核糖框架可对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20ku的聚乙二醇基团与赖氨酸残基上的2个氨基共价结合，能够稳定其空间构象，增强代谢动力学特征，延长药物在玻璃体内的半衰期[6]。Peg

5、aptanib分子量为50ku，渗透压280～360mOsm/kg，pH值6～7。分子式为：C294H342F13N107Na28O188P28[C2H4O]n。其结构式如图1。　　图1Pegaptanib的分子结构式　　Pegaptanib是一种选择性的VEGF拮抗剂，对VEGF165具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细胞，NX1838可以阻止VEGF165与受体（VEGF-R1,VEGF-R2,Npn-1）结合，阻断VEGF165介导的信号转导、钙动员，从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成[7]。动物实验也表明，EYE001可特异性抑制鼠VEGF16

6、4，阻碍病理性新生血管的形成[8]。　　药代动力学研究显示，玻璃体内注射Pegaptanib后，药物可缓慢进入全身血液循环。向兔双眼玻璃体内注射放射标记的NX1838后24h，玻璃体内初始含量约350ng/L，28d时降至/L；血浆终末半衰期为84h。猴单次静脉内注射1mg/Kg的NX1838，最大血浆药物浓度为/L，清除率/h，药物半衰期为；皮下注射后药物半衰期为12h[9]。另一项研究同样显示玻璃体内注射的NX1838，28d后在玻璃体内仍可检测到药物活性[10]。玻璃体内注射，1和2mg的Pegaptanib，血浆半衰期分别为，和。临床前实验数据显示，Pegaptanib由

7、核酸内切酶和核酸外切酶代谢，原药及其代谢产物主要经尿液排泄[4,11,12]。　　2临床试验　　I期临床试验动物实验表明，Pegaptanib对实验性视网膜新生血管和角膜新生血管等均有抑制作用，为Pegaptanib进入临床试验治疗CNV相关疾病奠定了基础[13,14]。I期临床试验对药物在人体内的安全性和药物代谢动力学特征进行了评估与测定。一项IA期临床试验共纳入15例因湿性AMD所致中心凹下CNV的患者，给予玻璃体内注射3mg的EYE001。患者对EYE001的耐受性良好，观