阿霉素心脏毒性防治研究进展

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1、阿霉素心脏毒性防治研究进展【关键词】阿霉素阿霉素(adriamycin，ADR)是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetiusvar.caseus)提取的蒽环类抗生素，它嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的复制［1］,属细胞周期非特异性药物，S期细胞对它更为敏感。ADR抗癌作用强，化疗指数较高，临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤［2］。与大多数抗肿瘤药物相同，ADR不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏毒性，不仅影响了患者的生存质

2、量，而且使ADR的应用受到限制［3］。1ADR心脏毒性机理①ADR与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害［4］。ADR进入心肌后，被微粒体NADHP-P450还原酶和线粒体NADH氧化还原酶催化为半醌代谢物［5］,直接损伤细胞核和细胞成分，引起细胞损伤。此外，半醒代谢物町将电子传递给氧分子和水，使其变成超氧阴离子和超氧化自由基，如超氧化物氢氧根，过氧化氢和活性羟基。它们一方面损伤活细胞中的生物大分+物质如酶和核酸，引起细胞膜脂质和蛋白的氧化，心肌细胞结构和功能的改变，包括心脏的舒张和收缩功能障碍，增加左室

3、舒张末期血压［6］;另一方面ADR调整细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁在非酶途径中起主要作用，ADR可与铁离子共同作用，形成ADR-Fe3+复合体，产生自由基(OFR),导致心肌亚细胞结构的各种改变，包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成，据报告铁是引起组织细胞损伤的主要因素［7］。②正常情况下，细胞中存在着完整的抗OFR酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及过氧化物酶(POD)，它们通过各自的反应清除OFR,使细胞免受损伤。ADR使心肌细胞内负责清除OF

4、R的內源性抗氧化剂活性降低，不能冇效地保护心肌细胞免受OFR的损伤［8,9］。③ADR使心肌中Ca2+浓度升高，与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示Ca2+浓度升高参与了心肌的损伤。同吋FuJ等发现Ca2+町刺激NADPH的氧化作用而加重心肌的损伤［10］。体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药14h,肌浆网内钙离子平衡火调，ADR通过限制肌浆网钙离子的摄入或増加肌浆网膜的渗透性，允许钙离子被动释放，对肌浆网的损伤呈现剂量和吋间依赖性［11］。④ADR抑制心肌细胞的脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白

5、质的合成，并且这种抑制作用与具冇抗脂质过氧化作用的酶如GSH-px的活性降低密切相关，提示ADR引发的脂质过氧化反应增强参与这种抑制作用。ZimaT等发现ADR能降低对氨基酸的识别能力而使心肌Sb蛋白合成明显减少［12］。⑤线粒体在心肌细胞的能量代谢中起重要作用，其摄取Ca2+的速度很慢，但存储量很人，是调节细胞ACa2+浓度的主要细胞器之一。研究表明ADR通过-•种特异性的线粒体通透性转运阻滞剂环孢菌素A作用于钙释放通道而破坏线粒体内钙离了•的调节作用［13，14］。ZhouS等发现ADR抑制心肌的腺苷酸环化酶活性，使心

6、肌细胞内环磷酸腺苷水平降低，细胞能量缺乏，线粒体肿胀融解，不可逆性损害其功能［15］。⑥近年来研究祸示迟发性进展性ADR心脏毒性与心肌基因改变宥关，Akimoto等研究表明ADR诱导心肌将异性a-action表达明显降低，体外细胞实验发现ADR能插入DNA#•与C-myc基因上游增加了•，抑制拓扑异构酶II作用，影响心肌基因转录水平表达［16,17］。ADR通过产生大量的干扰素，肿瘤坏死因子，Fasl蛋白，增加Bax/Bc-2的比例介导心肌细胞凋亡［18］。2ADR心脏毒性危险因素①累积剂量:ADR累积剂量是最显著的危险因

7、素,可致左室功能异常;②ADR注射速度:在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和ORS电压降低，而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性，亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，但是心肌细胞与ADR接触时间延长，増加心肌细胞受损程度；③年龄：对于同一累积使用剂量，年龄越小者出现ADR心脏毒性倾向越大，尤其是儿童更易受到ADR诱导的心肌损害［19,20］;④随访时间：延长接受ADR治疗后患者随访时间，能发现更多心脏毒性患者，所以长时间随访显得尤为重要［21］;⑤性别：女性患者较男性患者更易出现ADR心脏毒性改变，可能与男

8、女体内物质组成差异改变ADR分布和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女性ADR清除率减低，导致ADR在非脂肪组织累积增加；⑥放疗：在纵隔放疗结合ADR治疗组与ADR单纯治疗组比较，放疗增加ADR心脏毒性的发生；⑦其它危险因素：包括联合化疗，临床研究表明ADR与紫杉砲(docetaxel