阿霉素诱导心脏毒性的机制.pdf

《阿霉素诱导心脏毒性的机制.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、中国西部科技2015年06月第14卷第06期总第311期93阿霉素诱导心脏毒性的机制吴晓葵(吉林省吉林市中心医院放射治疗科，吉林吉林132011)摘要：阿霉素是临床常用抗肿瘤药物，不良反应主要以心肌损伤为主，本文从氧自由基损伤、能量代谢障碍、钙稳态紊乱、线粒体凋亡途径等方面阐述阿霉素心肌损伤的机制。关键词：阿霉素；心肌损伤；线粒体凋亡；钙稳态DOl：10．3969／j．issn．1671—6396．2015．06．0401引言4钙稳态紊乱阿霉素(Doxorubicin，Dox)是临床上常用的抗肿瘤药正常情况下，细胞内钙离子浓度

2、约为胞外的1／10，主物之一，被广泛用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、白血病、肺癌等要储存于肌浆网和线粒体内。研究表明胞内钙超载是阿霉素多种肿瘤的治疗。其抗肿瘤的机制是葱环平面可以直接嵌入引发心脏毒性的重要成因之一。阿霉素通过多途径共同作DNA碱基对之间，干扰转录过程，抑制DNA、RNA的合成，用引起胞内钙超载：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大，胞属于细胞周期非特异性药物。阿霉素长期用药可导致剂量依外钙离子内流增加；抑制Na．K+．ATP酶的活性，增加赖性的不可逆的充血性心力衰竭，从而限制其临床应用。目N．Ca2交换，进一步加速胞外钙离子

3、内流；此外，阿霉素前有关阿霉素心脏毒性的机制包括：还能刺激线粒体和肌浆网释放钙离子，加剧胞浆内钙超载【2氧自由基损伤。而线粒体供能不足和肌浆网钙泵活性降低使肌浆网摄取阿霉素进入体内后，在细胞色素P450系统及NADPH等钙离子能力减弱。酶的作用下转变为带一个多余电子的半醌阿霉素。在有氧情钙超载也可以导致氧自由基产生增加。细胞内钙超载使况下，极不稳定的半醌阿霉素将多余电子传递给分子氧形成钙敏感蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌更稳定的超氧阴离子自由基(O2一)-9后者又可进一步转化呤氧化酶，自由基生成增加；钙依赖性磷

4、脂酶A被激活，为多种自由基，包括羟自由基(·OH)、过氧化氢(H202)花生四烯酸(AA)生成增加，通过环加氧酶和脂加氧酶作等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物，产生大量自由基I”。用产生大量H202和·OH；钙离子沉积于线粒体使细胞色素氧与肝、肾等器官相比，心肌氧化代谢旺盛，产生较多的氧自化酶系统功能失调，0经单电子还原形成氧自由基增多；钙由基，而超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶离子进入线粒体可使MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活(GSH．Px)、过氧化氢酶(CAT)活力相对较低，不能及性下降，导致氧自由基清除

5、减少，由此可见，氧自由基产生时清除过多的氧自由基I。氧自由基作用于细胞膜及其余细增多和细胞内钙超载可互为因果，形成恶性循环。胞器膜磷脂中的多价不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，5线粒体凋亡途径破坏膜结构完整性并改变膜上蛋白的功能，使膜通透性增阿霉素产生过量的氧自由基，后者氧化线粒体内膜腺苷加、胞内钙超载、核酸和蛋白质合成受阻、能量代谢障碍，酸转运体(ANT)的相邻巯基，从而使线粒体内外膜之间的进而影响心肌正常的收缩和舒张功能。通透性转运孔(MPT)开放，进而破坏线粒体跨膜电位3能量代谢障碍(△m)。△m降低引起线粒体膜内外发生

6、一系列的生阿霉素通过多条途径致使心肌细胞供能不足。首先，阿化改变：Aq'm下降时，细胞色素C(CytC)从线粒体膜间霉素选择性干扰参与线粒体有氧呼吸的电子传递链(如隙释放至胞浆，与胞浆中的凋亡酶激活因子．1(apoptoticRJSP，NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和辅酶Q．细胞色proteaseactivatingfactor-1，Apaf-1)、caspase．9酶原形成复素。还原酶等)、ATP合成(如ATP合成酶、腺嘌呤核苷合物，活化caspase．9，进而引发caspase级联反应，最终导酸转移酶等)、葡萄糖转换和糖

7、酵解(如磷酸果糖激酶)、致细胞凋亡L6j。Caspase．8还可以切割Bid成tBid，后者从胞质三羧酸循环(如琥珀酸脱氢酶和柠檬酸合酶【3】等)和脂肪酸转移到线粒体上促进CytC释放，引发线粒体途径的凋亡【7】。氧化(如肉毒碱棕榈酰转移酶)等过程相关蛋白的表达，从而使线粒体不能顺利合成ATP。其次，阿霉素干扰能量转化参考文献储存相关酶类的合成。最后，阿霉素破坏维持细胞内代谢和[1]Hasinoff,B．B．，OxyradicalproductionresultsfromtheFe(一doxorubicin能量需求平衡的腺苷酸

8、活化蛋白激酶(AMPK)信号通路。complexundergoingself-reductionbyitsalpha-ketolgroup．BiochemAMPK被称为“细胞能量调节器”，当胞内ATP含量不足CellBiol，1990．68(12)：1331—6时，前者被磷酸