非酒精性脂肪性肝病发病机制部分研究进展

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1、非酒精性脂肪性肝病发病机制部分研究进展叶苗青（通讯作者）刘琳薛敬东（指导）（陕丙中医药大学陕丙咸阳712000）（陕丙省中医医院肝病科陕丙丙安710003）【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】1672—3783（2015）07—0621—01【摘要】非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholikfattyliverdisease,NAFLD）是一类消化内科常见的进展缓慢的，以无过量饮酒史,多种原因引起的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪蓄积为特征的遗传.环境.代谢应激相关性临床病理综合征。其疾病谱随着病理进

2、展而表现不一，临床分为S型：非酒精性单纯性脂肪肝［非酒精性脂肪性肝炎（NASH）;NASH相关的肝硬化；可能逐步形成肝纤维化，肝硬化甚至肝癌。近年来，其发病呈上升趋势，越来越危害到人们的生活健康，因此对NAFLD的防治日益引起临床医生的重视，木文结合国内外近年的文献报道，就NAFLD部分发病机制最新研宄进展作一综述。【关键词】非酒精性脂肪性肝病；发病机制；研究进展一、胰岛素抵抗（IR）与NAFLD所谓胰岛素抵抗（IR）是肝、外周脂肪以及肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于正常水平。大量证据表明胰岛素抵抗（IR）及随之

3、相应的高胰岛素血症在导致肝内脂质蓄积甚至发展为脂肪肝的过程中起关键作用［2］。IR形成对肝脏细胞的第一次打击主要是通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症。胰岛素抵抗状态下，可减弱和破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用，并且使血清游离脂肪酸增多，导致脂肪细胞膜上胰岛素受体敏感性下降，脂蛋白酯酶活性下降，乳糜微粒、VLDL、1.01_及丁0水平增加，促使肝细胞脂肪沉积和变性，增加脂质溶解，提高循环中FFA浓度，促进肝脏对血FFA的摄取和肝细胞内甘汕三酯合成，减少甘汕三酯从肝细胞内排出，并抑制线粒体的脂肪酸氧化，损伤线粒体DN

4、A，线粒体损伤亦可进一步增加脂质过氧化的产生，二者相互影响，形成恶性循环。总之，各种原因如肥胖、2型糖尿病、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗，游离脂肪酸增加，肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞内合成甘汕三酯增加而输出减少，肝细胞内脂肪异位沉积，导致肝细胞脂肪变性，完成了第一次打击，并使肝脏易受第二次打击。二、瘦素抵抗（LR）与NAFLD瘦素是由肥胖基因0b编码，脂肪组织分泌的肽类激素，主要作用是调节机体能量代谢稳定。研究发现，脂肪因子瘦素参与调节肝脏脂类代谢［3］。脂肪肝患者血中瘦素浓度有所降低，肝细胞脂肪沉积，经补充瘦素

5、后，患者症状缓解，肝脂肪沉积好转。说明瘦素缺乏与NAFLD的发生有密切关系，是患者发生NAFLD的原因，在NAFLD的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作用［4］。正常生理条件下体内瘦素与胰岛素之间有双向调节作用。一方面，胰岛素可增加脂肪瘦素的表达，增加血浆的瘦素浓度。另一方面，瘦素通过增加ATP依赖性K离子通道开放来抑制胰岛素的分泌。当出现瘦素抵抗（LR）时，可产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积，增加肝细胞内脂肪酸，使之转变为TG,引起脂肪肝。此外，研究表明［5］，中枢下丘脑发生瘦素抵抗所致黑皮质素信号途径缺陷可

6、能是介导人类与动物肝脏脂类代谢紊乱的关键机制，与NAFLD发生及发展有密切关系。三、线粒体功能障碍与NAFLD线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径，线粒体脂肪酸氧化功能障碍可引起脂质积聚，因此可能是NAFLD发生发展的一个危险因素。脂肪酸氧化是脂肪肝中最重要的ROS（包括单线态氧、超氧化离子、过氧化氢及羟自由基）的来源，线粒体氧化功能是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径［6］。据研究表明，现在相当多的NAFLD患者中出现了线粒体功能障碍，且发现NAFLD患者对线粒体功能影响较大的一些基因表达下调［7］。其线粒

7、体的损伤主要体现在巨线粒体、线粒体内类结晶包涵体出现、线粒体嵴消失等。这些超微结构异常，可使线粒体呼吸链活性下降和氧化磷酸化缺陷，导致电子在呼吸链流动中阻断而被传递到分子氧，产生超氧化离子和过氧化氢，促进活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）自由基的生成，R0S又可引起肝细胞发生炎症、坏死，形成恶性循环，从而加重NAFLD病情的发展［8］。四、氧化应激及脂质过氧化损伤与NAFLD很多研究表明氧化应激及脂质过氧化损伤是NAFLD受到第二次打击进•-步发展的重要危险因素［9］。其导致的线粒体功能障

8、碍，肝细胞色素的表达增加等，是NAFLD发生和进展的关键因素［10］。氧化应激反应过程中可耗竭组织的抗氧化物质，进一步加重ROS诱导的肝损伤，释放出更多的反应性醛类物质，可改变线粒体的DNA及其氧化磷酸化过程，并且直接损伤生物膜，引起线粒体跨膜电位的丧失，导致线粒体肿胀、破裂，最终导致细胞坏死，从而导致线粒体结构异常，加重对线粒体氧化功能的损害及ATP耗竭、