大电导钙激活钾通道与肿瘤

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1、大电导钙激活钾通道与肿瘤【关键词】大电导钙激活钾通道；肿瘤离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达，成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。近来，研究者将钾通道表达和已知的癌基因活性联系起来，认为某些钾通道与癌症的发生和进展直接相关。大电导钙激活钾通道（large-conductanceCa2+-activatedK+channels，BKCa）是钙激活钾通道（Ca2+-activatedK+channels，KCa）的家族成员之一，大量研究表明，BKCa选择性地表达于多种组织的肿瘤细胞，对肿瘤的生物学行为产生广泛的影响，与肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及侵袭密切相关，而在

2、相应的正常细胞中不表达或弱表达，比如乳腺、前列腺等［1-3］。其在肿瘤中的选择性表达可能代表了肿瘤细胞生长和肿瘤发展的有利因素，具有潜在的重要临床应用价值。本文就BKCa在恶性肿瘤发生发展中的作用研究情况，及其在治疗中的应用情况作一综述。　　1BKCa的结构及其在肿瘤中的表达1991年研究人员从果蝇sloRNA水平呈正相关，用r-IbTX,ChTX阻滞钾通道或者使细胞停止在G1早期、G1末期、S期时都诱导产生轻微的去极化，并且在S期累积细胞，但没有诱导细胞增殖。因此，BK通道的表达依赖细胞周期，而且似乎S期多于G1期，但是这些钾通道细胞增殖没有影响，因为他们在膜电

3、位中起较小的作用。相反，Basrai等［13］认为iberiotoxin在细胞外低钾时对星性细胞瘤细胞增殖无影响，但在细胞外高钾时，则能够完全抑制细胞增殖。　　2.2BKCa与钙离子内流　　钙离子是与众多蛋白接触的第二信使，参与许多信号传导通路的调节。钙离子与细胞周期蛋白相结合，如S100A4蛋白，使控制细胞周期G1期到S期的抑制蛋白失活，向G2到M期转化，从而使细胞增殖。Kraft等［14］采用全细胞电压钳技术研究1321N1人神经胶质瘤细胞，用内部灌流钙离子和外用BK通道的开放剂根皮素来代替BK通道电流的激活阈值，使其更接近膜的负电位约m30mV，即细胞静息电

4、位，当膜电位去极化的时候，可引出BK通道电流。在经根皮素处理后，1321N1细胞内钙离子的浓度从235-19nM升高至472-25nM，但1321N1细胞的迁移速率自（22.2±2.1）μmol/L下降至（11.7±1.2）μmol/L。其机制可能是应用BK通道开放剂后，钾离子外流增加，导致膜电位下降，钙离子通过非电压依赖的钙离子通道进入细胞内，使细胞内钙离子浓度增加，细胞骨架发生改变，从而影响细胞的迁移。Roger等［15］对不同的乳房上皮细胞的进行研究，使用iberiotoxin（一种特定的BKCa阻滞剂）并报道iberiotoxin敏感电流在人乳腺癌MCF-

5、7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435s细胞系和正常乳房上皮细胞的活性。Iberiotoxin和NS1619（一种BKCa的活性剂），在正常培养条件下，没有阻止细胞的增殖或者细胞侵袭。但是，细胞外的ATP将会诱导细胞内的钙离子浓度瞬间提高，显示在细胞增殖上Iberiotoxin的作用减少。总结出iberiotoxin敏感电流在基本的条件下和细胞增殖没有关联，但是当细胞内的钙离子密度增加时参与了细胞增殖。以上显示，BKCa对肿瘤细胞的增殖和凋亡具有调节作用，这为肿瘤的靶向治疗提供了一个新的作用靶点。　　3BKCa与肿瘤细胞转移侵袭力在关

6、于脑转移的乳腺癌研究中，研究者发现阻止BKCa通道的作用可潜在地延迟或阻止乳腺癌转移到大脑。用Iberiotoxin抑制乳腺癌细胞BKCa通道，阻止了其侵袭人的大脑微血管内皮细胞的能力，并用Transendothelialmigration(TEM)测定法检测，没有发生脑转移的乳腺癌细胞表现出低于发生脑转移的乳腺癌细胞65%～70%的TEM，然而正常的乳腺癌细胞没有检测到TEM［10］。　　4BKCa的药理相关性研究实验证明有许多复合物可以直接激活BKCa通道，三苯氧胺［16］、硫化氢［17］能增加BKCa通道的活性。BKCa通道开放剂有Dehydrosoyasa

7、ponin-I,Maxikdiol,L-735334,NS-4,NS-1608,NS-1619,Nitrendipine，BMS-204352,NS-8,CGS-7181及CGS-7184等［18］。BKCa通道阻滞剂有四乙胺（TEA）、北非蝎毒素、iberiotoxin、粉防己碱（Tet）等。Guyllaume等［16］用膜片钳方法研究抗雌激素的三苯氧胺激活BK通道并刺激了MCF-7乳腺癌细胞的增殖，被四乙胺、北非蝎毒素、iberiotoxin阻止。总结出三苯氧胺作为BK通道的分子靶点和E2（17-β-estradiol）一样在细胞外分子水平中起作用，三苯氧胺的

8、作用点可能