大电导钙激活钾通道与肿瘤论文

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1、大电导钙激活钾通道与肿瘤论文【关键词】大电导钙激活钾通道；肿瘤离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达，成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。近来，研究者将钾通道表达和已知的癌基因活性联系起来，认为某些钾通道与癌症的发生和进展直接相关。大电导钙激活钾通道（large-conductanceCa2+-activatedK+channels，BKCa）是钙激活钾通道（Ca2+-activatedK+channels，KCa）的家族成员之一，大量研究表明，BKCa选择性地表达于多种组织来源的肿瘤细胞.freelRNA水平呈正相关，用r-

2、IbTX,ChTX阻滞钾通道或者使细胞停止在G1早期、G1末期、S期时都诱导产生轻微的去极化，并且在S期累积细胞，但没有诱导细胞增殖。因此，BK通道的表达依赖细胞周期，而且似乎S期多于G1期，但是这些钾通道细胞增殖没有影响，因为他们在膜电位中起较小的作用。相反，Basrai等［13］认为iberiotoxin在细胞外低钾时对星性细胞瘤细胞增殖无影响，但在细胞外高钾时，则能够完全抑制细胞增殖。2.2BKCa与钙离子内流钙离子是与众多蛋白接触的第二信使，参与许多信号传导通路的调节。钙离子与细胞周期蛋白相结合，如S100A4蛋白，使控

3、制细胞周期G1期到S期的抑制蛋白失活，向G2到M期转化，从而使细胞增殖。Kraft等［14］采用全细胞电压钳技术研究1321N1人神经胶质瘤细胞，用内部灌流钙离子和外用BK通道的开放剂根皮素来代替BK通道电流的激活阈值，使其更接近膜的负电位约m30mV，即细胞静息电位，当膜电位去极化的时候，可引出BK通道电流。在经根皮素处理后，1321N1细胞内钙离子的浓度从235-19nM升高至472-25nM，但1321N1细胞的迁移速率自（22.2±2.1）μmol/L下降至（11.7±1.2）μmol/L。其机制可能是应用BK通道开放剂

4、后，钾离子外流增加，导致膜电位下降，钙离子通过非电压依赖的钙离子通道进入细胞内，使细胞内钙离子浓度增加，细胞骨架发生改变，从而影响细胞的迁移。Roger等［15］对不同的乳房上皮细胞的进行研究，使用iberiotoxin（一种特定的BKCa阻滞剂）并报道iberiotoxin敏感电流在人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435s细胞系和正常乳房上皮细胞的活性。Iberiotoxin和NS1619（一种BKCa的活性剂），在正常培养条件下，没有阻止细胞的增殖或者细胞侵袭。但是，细胞外的AT

5、P将会诱导细胞内的钙离子浓度瞬间提高，显示在细胞增殖上Iberiotoxin的作用减少。总结出iberiotoxin敏感电流在基本的条件下和细胞增殖没有关联，但是当细胞内的钙离子密度增加时参与了细胞增殖。以上显示，BKCa对肿瘤细胞的增殖和凋亡具有调节作用，这为肿瘤的靶向治疗提供了一个新的作用靶点。3BKCa与肿瘤细胞转移侵袭力在关于脑转移的乳腺癌研究中，研究者发现阻止BKCa通道的作用可潜在地延迟或阻止乳腺癌转移到大脑。用Iberiotoxin抑制乳腺癌细胞BKCa通道，阻止了其侵袭人的大脑微血管内皮细胞的能力，并用Trans

6、endothelialmigration(TEM)测定法检测，没有发生脑转移的乳腺癌细胞表现出低于发生脑转移的乳腺癌细胞65%～70%的TEM，然而正常的乳腺癌细胞没有检测到TEM［10］。4BKCa的药理相关性研究实验证明有许多复合物可以直接激活BKCa通道，三苯氧胺［16］、硫化氢［17］能增加BKCa通道的活性。BKCa通道开放剂有Dehydrosoyasaponin-I,Maxikdiol,L-735334,NS-4,NS-1608,NS-1619,Nitrendipine，BMS-204352,NS-8,CGS-718

7、1及CGS-7184等［18］。BKCa通道阻滞剂有四乙胺（TEA）、北非蝎毒素、iberiotoxin、粉防己碱（Tet）等。Guyllaume等［16］用膜片钳方法研究抗雌激素的三苯氧胺激活BK通道并刺激了MCF-7乳腺癌细胞的增殖，被四乙胺、北非蝎毒素、iberiotoxin阻止。总结出三苯氧胺作为BK通道的分子靶点和E2（17-β-estradiol）一样在细胞外分子水平中起作用，三苯氧胺的作用点可能是通道自己的附属β调节亚单位。Han等［19］用MTT法和流式细胞计量术海拉癌细胞株和人卵巢癌细胞系用BK通道阻滞剂四乙胺

8、（TEA）、粉防己碱Tet）和iberiotoxin(Ibtx)将细胞的增值阻止在G1期。5展望综上所述，BKCa在多种组织来源的肿瘤细胞中表达或高表达，而在相应的正常组织不表达或低表达。国外研究表明BKCa在人黑色素瘤细胞中表现出增量调节，成为了人恶性肿瘤细胞