抗体介导的免疫脂质体的研究进展.pdf

《抗体介导的免疫脂质体的研究进展.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、2012Apr;20(2)抗体介导的免疫脂质体的研究进展***宋婷，李伟硕，黄维，钱康，包围，尹莉芳中国药科大学药剂学教研室，南京210009摘要免疫脂质体作为靶向药物传递体系，以其增效减毒的特性在肿瘤诊断及治疗等领域具有独特的优势，相关研究也得到越来越多的重视。目前，免疫脂质体的制备工艺逐渐完善，选择合适的偶联方案对制剂的活性及稳定性至关重要。了解靶向分子结构及偶联反应机理有助于更好地选择修饰和连接技术，有效实现免疫脂质体靶向传递的作用。本文就免疫脂质体中抗体的类型、抗体和磷脂的修饰技术以及抗体偶联脂质体的方法进行综述。关键词免

2、疫脂质体；抗体；连接方案中图分类号R943文献标志码A文章编号1673-7806（2012）02-120-05免疫脂质体（Immunoliposomes）是指单克隆抗案，故了解并选择合适的偶联方案对制剂的活性及体或其片段修饰的脂质体，借助其表面修饰的抗体稳定性至关重要。目前国内的相关综述性报道较与靶细胞表面过度表达或特有的标识物结合，从而少，本文就免疫脂质体中抗体的类型、抗体和磷脂使药物浓集于靶器官、靶组织或靶细胞内，减少其的修饰技术以及抗体偶联脂质体的方法进行综述。[1]在正常组织中的蓄积，达到增效减毒的作用。免疫脂质体的发展经

3、历了三代（见图1）：第一代是在脂质体的脂膜上直接连接抗体实现主动靶向，但其进入体内后易被网状内皮系统识别清除；第二代其抗体仍连接于脂质体的脂膜，采用聚乙二醇（PEG）对脂质体修饰实现长循环，但PEG链会对抗体产生屏蔽作用，从而降低其抗原结合能力；目前的研究主图1三代免疫脂质体的结构图要集中在第三代免疫脂质体，即将抗体连接于长循A第一代免疫脂质体；B第二代免疫脂质体；C第三代免疫脂质体环脂质体表面PEG链的末端上，使抗体的寻靶功能1作为靶头的主要抗体类型[2-3]和PEG的保护功能得以充分发挥。免疫脂质体在肿瘤诊断及治疗、基因治疗和

4、穿透血脑屏障等领域目前单克隆抗体的发展聚焦在可降低免疫原相比传统制剂取得了更好的效果，近年来得到越来性的嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体上，从抗越多的关注。国内外相关研究在提高免疫脂质体靶体的结构组成上可分为完整抗体和抗体片段（见图向性、降低其免疫原性等方面取得较大进展，制剂2）。在免疫脂质体研究中采用较多的有完整抗体以MCC-465（羊抗人抗体片段介导的多柔比星脂质及抗体片段中的Fab片段和单链抗体。体）、SGT-53（转铁蛋白抗体片段介导的载有DNA质粒的脂质体）等已进入一期临床。在制剂工艺上，为满足不同需要，产生了多种免疫脂

5、质体制备方*基金项目2008年度教育部新世纪优秀人才支持计划（NCET-08-0846）；“重大新药创制”科技重大专项新制剂与新释药系统技术平台（2009ZX09310-004）作者简介宋婷，女，硕士生Tel:025-86185258E-mail:cpusongting@126.com**通讯作者尹莉芳，女，教授，博士，主要从事药物新剂型与新技术研究Tel:025-83271018E-mail:lifangyin_@163.com收稿日期2012-02-07修回日期2012-02-26图2完整抗体及抗体片段结构1202012药学与

6、临床研究综述Apr;20(2)PharmaceuticalandClinicalResearch1.1完整抗体饰巯基是抗体修饰中最常采用的基团，其在抗体完整抗体的基本结构是“Y”字型四肽链结构，中的数量要少于氨基或羧基等官能团。因此采用巯两臂末端含有两个相同的抗原结合位点。其中包含基修饰可限制抗体中被修饰部位的数量，增加修饰抗原结合位点的两臂称为抗原结合片段（Fab），“Y”后抗原结合活性的保留几率。由于抗体自身缺乏巯字型结构的柄部称结晶片段（Fc）。完整抗体因具备基或巯基不足，需要通过对其自身的二硫键进行还两个抗原结合位点而具有

7、较高的亲和力，同时Fc原或通过硫醇化试剂制备产生巯基，而后通过形成片段的存在可引发补体介导的细胞毒和抗体依赖巯醚键或二硫键使抗体偶联到脂质体上。性细胞介导的细胞毒反应，从而导致细胞凋亡和杀抗体巯基化修饰常采用的试剂有2-亚氨基硫[4]伤，对治疗药物起到协同作用。但Fc片段具有免烷盐酸盐（Traut’s试剂）、3-（2-吡啶二巯基）丙酸疫原性，可被带有Fc受体的巨噬细胞特异性识别，N-羟基琥珀酰亚胺酯（SPDP）、琥珀酰亚胺-S-乙酰从而增加网状内皮系统的清除。基硫代乙酸酯（SATA）、琥珀酰亚胺基乙酰硫代丙酸[8]1.2抗体片段酯

8、（SATP）和S-乙酰巯基丁二酸酐（SAMSA）。研究发现抗体片段无Fc部分，克服了完整抗Traut’s试剂是一种环状硫代亚氨酸化合物，与伯胺体分子与带有Fc受体的单核巨噬细胞系统结合引基（-NH2）反应引入巯基，反应具有高度特异性，并起的非特异性