色素上皮衍生因子与眼部新生血管

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1、色素上皮衍生因子与眼部新生血管【摘要】色素上皮衍生因子（PEDF）是人及动物眼中天然存在的一种糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，主要来源于视网膜色素上皮细胞，也可见于角膜、房水、玻璃体及视网膜中。它具有抗血管新生和神经保护的双重作用。目前研究认为PEDF是最为有效的眼内新生血管天然抑制剂，对新生血管的形成起着重要的调控作用。【关键词】色素上皮衍生因子眼部新生血管0引言眼部血管增生性疾病，如角膜新生血管、增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）、湿性年龄相关性黄斑变性等可严重影响患者视力，眼部与其它组织一样，在正常情况下，脉管系

2、统较稳定，血管增生刺激因子和抑制因子之间达到平衡，共同控制眼部血管形成。VEGF是较强的新生血管刺激因子。现在越来越多的证据表明，色素上皮细胞衍生因子(pigmentepitheliumderivedfactor,PEDF)是目前最有效的血管增生抑制剂之一[1-4]，将成为治疗血管增生性疾病的候选药物。1PEDF的定义PEDF是人及动物眼中天然存在的一种糖蛋白,分子量为50KD,具有2个结构域:Ｎ端的神经营养区域和Ｃ端的丝氨酸蛋白酶抑制超基因家族反应环[5]。人PEDF蛋白编码基因位于第17号染色体的短臂末端，DNA序列

3、分析显示PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serinproteaseinhibitor,serpin)基因超家族，但它不具有抑制蛋白酶的活性[6,7]。PEDF最初是Tombran-Tink等[8]于1989年从胎儿视网膜色素上皮细胞培养液中分离出来的，由此得名。它可以诱导体外培养的视网膜母细胞瘤细胞系Y79Rb神经元分化。在人胚胎发育到17RNA的表达。胬肉组织中也有PEDF和VEGF的不平衡表达[13]。üller中可有PEDF的表达，并且在缺氧情况下，体外培养的视网膜Müller中PEDF表达减少。3PEDF的抗血管

4、生成作用目前研究认为，PEDF具有抗血管新生作用和神经营养功能。以往对PEDF的神经保护作用及抗肿瘤作用研究较多,1999年DaRNA的表达，PEDFmRNA阳性表达主要存在于包绕V组织的梭形色素上皮细胞中，两者表达失衡，结果说明VEGF和PEDF的表达失衡与V的形成过程密切相关。üller细胞也可分泌PEDF，在缺氧情况下，PEDF分泌减少而VEGF分泌增多，且PEDF的浓度受VEGF的控制，说明两者失衡与视网膜新生血管形成关系密切。4PEDF抗血管增生机制PEDF抑制新生血管的机制目前尚未明确，可能是通过抑制血管内皮

5、细胞的移行和增殖、促进血管内皮细胞凋亡等途径来起作用。PEDF可以抑制多种血管生成诱导剂，包括血小板衍生因子、血管内皮生长因子、白介素8、酸性成纤维细胞生长因子以及溶血磷脂酸所引起的内皮细胞的移行。研究结果显示PEDF对培养的内皮细胞如牛肾上腺、人真皮微血管内皮细胞和脐静脉血管内皮细胞等有特异性的抑制作用，PEDF对内皮细胞的抑制作用呈剂量依赖性，其半数有效剂量(medianeffecivedose,ED50)为0.4nmol/Ｌ，是目前用抑制内皮细胞移行方法测得的活性最高的抑制因子。在超过1.0nmol/Ｌ剂量时,PE

6、DF可以抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的毛细血管内皮细胞增殖，抑制率可达40%[15]。另外，Stellmach等[19]认为，PEDF可能是通过促进活化的血管内皮细胞凋亡，使血管内皮细胞对缺氧诱发的新生血管的信号不起反应。体外实验中，人血管内皮细胞易受轻微环境影响，培养液中凋亡阳性细胞数随PEDF剂量的增加而增加；同样，在体内实验中，用PEDF处理的高氧动物的视网膜凋亡的血管内皮细胞与未用PEDF处理的视网膜相比高达8倍，对已经存在的正常的血管内皮细胞则无反应。说明PEDF的抗血管形成作用具有选择性，它仅对活化的血管内

7、皮细胞起作用，这一点尤其当PEDF作为一种药物进行治疗时尤为重要。PEDF与内皮细胞有亲和力表明这种作用可能由受体介导，目前已从视网膜母细胞瘤细胞及视网膜神经细胞中分离纯化出80～85kDa的PEDF受体[20,21]，但这种受体与内皮细胞上的其他受体是否一样还不十分清楚。也有实验表明,PEDF可能作用于细胞粘附分子(胶原蛋白Ⅰ，肝素)，即靶向细胞外基质来调节其抑制血管内皮细胞增生的活性。确切机制还有待于进一步研究。5展望有关PEDF的作用机制尚有许多疑问：PEDF与其他血管调控因子之间的互相作用，是否存在PEDF特异性

8、受体及PEDF抑制内皮细胞的信号转导通路等,有待进一步研究。PEDF具有抑制病理性血管新生和神经营养双重生物学功能，既可以有效地抑制血管新生，又能有效地保护神经元，可以在治疗疾病的同时保护视功能，为眼部新生血管性疾病的治疗提供了新的思路，其将成为试图控制糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等疾病很有