色素上皮衍生因子抑制碱烧伤角膜新生血管的机制研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文色素上皮衍生因子抑制碱烧伤角膜新生血管的机制研究Researchofpigmentepithelium·-—derivedfactorininhibitionofcornealneovascularizationinducedbyalkaliburn课题来源：自选课题学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院付月陆晓和眼科学学术型硕士研究生第二临床医学院2013年05月25日广州I㈣剿硕士学位论文色素上皮衍生因子抑制碱烧伤角膜新生血管的机制研究硕士研究生：付月指导教师：陆晓和教授摘要研究背景角膜新生血管(cornealneo

2、vascularization，CNV)是多种眼表疾病如感染性角膜疾病、眼化学伤、热烧伤、非感染性角膜疾病角膜变性的显著特征之一，也是角膜移植术后发生排斥反应的高危因素．CNV是临床上最常见、治疗最棘手的致盲性眼科疾病之一。其预后与角膜损伤的范围、时间、治疗方法密切相关，抑制新生血管的形成对保持角角膜透明性和免疫赦免状态意义重大，因而寻找安全、有效的治疗措施已成为眼科工作者的主要任务。CNV的发生机制尚不清楚，但是角膜血管生成受血管增生刺激因子和血管增生抑制因子的调节。一般认为，要维持角膜的无血管状态，角膜必须低表达血管生成因子，同时高表达血管生成抑制因子。这一动态

3、平衡若被打破，便会引起角膜新生血管化。常见的血管增生刺激因子有血管内皮生长因(vascularendothelialgrowthfactor—VEGF)成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血管生成素、胰岛素样生长因子等，其中VEGF能使血管内皮细胞分裂、增殖、移行，毛细血管基底膜降解，形成新的血管腔，被认为是目前最有效的血管生成促进因子。常见的血管增生抑制因子有色素上皮衍生因子(pigmentepithelium—derivedfactor，PEDF)、纤维蛋白溶酶原、血管抑素、内皮抑素等。其中PEDF能抑制血管内皮细胞移行和角膜血管化，被认为是目前最有效的血管生成抑

4、制因子。摘要目前临床上治疗CNV的新进展分为药物、基因和手术治疗，药物治疗包括VEGF相关药物、环氧化酶抑制剂、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等。基因治疗包括重组人表皮生长因子、核转录因子抑制剂等。手术治疗包括局部处理过的牛心包遮盖治疗碱烧伤后角膜穿孔、羊膜移植、人工角膜和组织工程角膜等。因为VEGF是新生血管生成的主要促进因子，具有促进血管通透性增加，细胞外基质变性，血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。因此，阻断或抑$1JVEGF表达的药物是一种有效的抗新生血管药物。根据阻断VEGF的不同途径主要分为抗VEGF抗体、抗VEGF适体、抗VEGF受体、VEGFR酪氨酸

5、激酶抑制剂和蛋白激酶c抑制剂。所以目前研究中的VEGF相关药物有抗VEGF抗体、抗VEGF适体、酶抑制剂及其他抑制因子。其中其他VEGF抑制因子有PEDF、生长抑素、血管抑素、内皮抑素等。色素上皮细胞衍生因子(pigmentepithelium--derivedfactor，PEDF)是人及动物眼中天然存在的一种糖蛋白，由视网膜色素上皮分泌，分子量为50KD，具有2个结构域，N端的神经营养区域和C端的丝氨酸蛋白酶抑制超基因家族反应环。早期对人胚和牛眼的研究发现视网膜RPE细胞可表达PEDF蛋白，并分泌到周围视网膜感光细胞间质(IPM)中，后来发现角膜组织和睫状上皮中

6、也有PEDF的表达，尤其在角膜缘上皮中有强烈表达。对人睫状上皮细胞的研宄发现在睫状上皮非色素细胞中可见很强的PEDF的免疫反应。这说明睫状上皮非色素细胞可分泌PEDF。另外眼的房水和玻璃体中也含有PEDF，房水的PEDF在生理情况下主要由睫状上皮细胞合成和分泌，而玻璃体内的PEDF主要由视网膜分泌，且含量很高。有研究表明视网膜感光细胞间基质(IPM)中PEDF浓度最高，约是玻璃体中浓度的lO倍是房水中浓度的100倍。PEDF具有抗血管新生和神经保护的双重作用。以往对PEDF的神经保护作用及抗肿瘤作用研究较多，1999年DawsonDW等首次发现PEDF还具有很强的抑

7、制血管的作用，可能是维持角膜、玻璃体等眼内组织无血管形成的主要原因，在硕士学位论文玻璃体内是主要的血管增生抑制剂。研究结果显示PEDF对培养的内皮细胞如牛肾上腺、人真皮微血管内皮细胞和脐静脉血管内皮细胞等有特异性的抑制作用，PEDF对内皮细胞的抑制作用呈剂量依赖性，其半数有效剂量(medianeffectivedose，ED50)为O．4mo1／L是目前用抑制内皮细胞移行方法测得的活性最高的抑制因子。StellmachV等发现PEDF在抑制异常新生血管形成的同时，对已构建的视网膜血管不产生明显的损害：即使给予高剂量的PEDF，血管内皮细胞正常的形成和发育也不受影