骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑损伤研究进展

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1、骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性脑损伤研究进展缺血性脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病，其发病率和死亡率在国内外均居前位，因此对缺血性脑损伤的研究具有重要的现实意义。如今，通过干细胞来治疗缺血性脑损伤的研究已取得令人振奋的成果。研究发现，骨髓间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）或称为骨髓基质细胞（bonemarroalcells,BMSCs）也具有干细胞特性，有多向分化的潜能［1］，不仅可以分化为中胚层的各种细胞而且经诱导能向神经外胚层分化［2，3］。MSCs移植具有以下优点：可以作为自体

2、移植，避免了免疫排斥和移植物抗宿主反应；能通过静脉应用，并发症最少［4］；同时细胞来源比较充足，不存在伦理道德上的争议，因此，是一种理想的组织工程干细胞。1MSCs分类及生物学特性1867年德国病理学家Cohnhien首次提出骨髓中除造血干细胞外，还存在非造血干细胞――间充质干细胞（MSCs），又称骨髓基质细胞或成纤维祖细胞集落（colonyformingunits-fibroblastic,CFUF-F）。20世纪70年代，FriedenstEin等［5］首次报道骨髓标本中小部分贴壁细胞在培养的过程中能够分化出类似骨、软骨的

3、集落。后来证实这些集落就是MSCs。现在普遍认为MSCs主要有3类细胞组成，即小的梭形细胞、较大而扁平的成熟细胞以及自我更新速度快但极小的圆形细胞，它较其他细胞有更强的多向分化潜能。近年来，有关MSCs的生物学特性的研究得到了进一步的深入，这为研究MSCs移植治疗神经系统疾病提供了保证：（1）MSCs具有良好的自我更新能力和在体外扩增速度。Colter等［6］将人的MSCs以3个细胞/cm2的密度接种，培养10天后，细胞大约扩增了2000倍，其倍增时间约为12h。（2）可塑性和多分化潜能。现普遍认为可塑性是MSCs的重要特性，

4、并且可塑性可能一直保持到分化的最后阶段。在体外适合条件下MSCs可分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肝细胞、心肌细胞以及神经细胞［7］。（3）迁移能力。移植后的骨髓基质细胞具有迁移能力且受病变部位信号的影响，可源源不断地进入广泛区域［8］。（4）低免疫性和良好的组织融合性。MSCs来自中胚层的早期细胞，免疫性弱，不使用免疫抑制剂进行移植仍可取得满意疗效。可能的机制是骨髓基质细胞分泌可溶性的介质下调异体移植的免疫反应［9］。Martin也认为，在异体移植骨髓基质细胞没有必要进行免疫抑制治疗［10］。2MSCs的分离与鉴定2.1分

5、离从骨髓中分离MSCs的方法主要有：根据骨髓MSCs的黏附特性来实现分离的贴壁筛选法；根据MSCs与其他细胞的密度不同来分离的密度梯度离心法；根据细胞大小不同或表面的一些特殊标志来分离的流式细胞仪分选法和免疫磁珠法等。现广泛采用贴壁筛选法分离MSCs。2.2鉴定目前尚未发现MSCs有特异的表面标记物，研究表明［11］MSCs对SH2、SH3、CD29、CD44、CD71、CD90和CD124均呈阳性反应，而不表达CD34、CD14和CD45等造血干细胞表面标记物。因此，利用这些表面标志和细胞形态可初步鉴定MSCs。3MSCs移

6、植治疗缺血性脑损伤的可行性及途径3.1MSCS移植治疗缺血性脑损伤的可行性1992年，Haynesarrocell,MSC）并证实有多种分化潜能，可以分化成为成骨细胞、软骨细胞等。近几年人们利用不同的诱导剂和在不同的体内、外环境下已分别诱导分化出各种神经细胞。1995年，Lazaras等［13］将体外培养的MSCs输入成年癌症病人体内，开始了MSCs治疗相关疾病的新时代。Kopen等［14］将MSCs注入新生的小鼠侧脑室，MSCs存活，经小鼠的前脑和小脑，到达宿主的大脑内，而不破坏宿主的脑内结构。其中一些MSCs在纹状体和海马

7、内分化为表达星形胶质细胞标志胶质纤维酸性蛋白（glia-fibrillaryacidicprotEIn,GFAP）的成熟星形细胞，另有大量MSCs在小脑外颗粒层，而且在脑干网状区有部分MSCs分化为表达神经元标志蛋白神经微丝（neurofilament,NF）的神经元。Li等［15］在成年大鼠暂时性大脑中动脉闭塞模型中，将MSCs植入大鼠缺血半暗带区的纹状体和皮质，发现MSCs在缺血性脑损伤区存在活跃的代谢改变，并可改善成年鼠因脑卒中引起的神经缺失。Zhao等［16］将人的MSC移植入大鼠脑梗死1周后灶周的皮质中，2～6周后肢

8、体感觉运动功能明显提高。Mahmood等［17］将体外培养的经5-溴脱氧尿苷（5-bromodeoxyuridine,BrdU）标记的大鼠MSCs经尾静脉移植到外伤性脑损伤（traumaticbraininjury,TBI）的雌性大鼠模型中，检测移植后MSCs体内分化以及使用