骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病肾病的研究进展.pdf

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志2014年9月第31卷第9期JClinInternMed。September2014．Vo1．31．No．9·645··继续教育园地·骨髓问充质干细胞移植治疗糖尿病肾病的研究进展张红岩任野平刘识鉴[关键词]糖尿病肾病；移植；研究进展糖尿病肾病(DN)是临床糖尿病最常见的微血管并发症之实自体骨髓来源干细胞移植治疗糖尿病的安全性较高，对2型一，也是糖尿病终末期患者的主要死亡原因。目前的糖尿病肾糖尿病患者的胰岛功能可不同程度地改善。由此可见，BMSCs病治疗方法均缺乏显著疗效，只能延缓其病情发展。因此，我对于糖尿病的预后具有比较明显的改善。因此，可以认为在糖们需要寻求一种安全、有效、能从根本上延缓甚至避免糖尿病尿病发病早期合理使用BMSCs进行治疗，能有效治疗糖尿病，肾病发生的方法。骨髓问充质干细胞(BMSCs)是目前广受学减少糖尿病肾病等严重并发症的发生。界关注的一种成体干细胞，因其具有良好的多向分化潜能和活三、BMSCs移植治疗糖尿病肾病的研究进展跃的增殖特性、便于操作性等优势成为研究的重点，同时也为肾脏疾病提供了一种新的治疗途径。BMSCs在多种肾脏疾病1．BMSCs移植治疗糖尿病肾病的研究现状：周虹等将大方面的研究都已取得良好的进展，例如IgA肾病、急性肾损伤、鼠BMSCs经体外增殖培养标记后移植入糖尿病肾病大鼠体内，狼疮肾病、肾病综合征等。我们对BMSCs移植治疗糖尿病结果发现BMSCs在体内能趋化到受损肾脏，并且干细胞移植治肾病的研究进展作一综述。疗后与糖尿病。肾病对照组的血糖、尿总蛋白水平相比有显著的降低，表明BMSCs对糖尿病肾病有一定的治疗作用。Ezquer一、BMSCs特性与优点等研究也证实，BMSCs能有效缓解1型糖尿病鼠高血糖症状，哺乳动物成体骨髓细胞主要包括造血干细胞和BMSCs两改善小鼠糖尿病肾病。Perico等为了研究自体BMSCs的安全种。BMSCs属于多能干细胞，具有取材简单、扩增能力强、生物性和临床可行性，把自体BMSCs植入两位患者的肾脏。移植1学特性稳定、跨胚层分化、低免疫原性等优点。此外，BMSCs尚年后观察两位患者肾功能稳定，并发现CD4+CDhighFoxP3+CD127可在体内产生趋化作用、归巢到受损组织并在局部分化并修复Treg百分比增加，CDRORA—CDs+T细胞扩增显著抑制。这两相应组织，所以作为细胞治疗的一种“种子细胞”，其研究为位学者的研究结果均证明了BMSCs可以治疗治疗糖尿病肾病。肾脏病的治疗带来了新的契机。2．BMSCs治疗糖尿病肾病的主要机制：目前BMSCs治疗糖二、BMSCs移植间接预防糖尿病肾病发生尿病肾病的具体机制尚不明确，但经过归纳国内外相关报道和研究结果，可以将BMSCs治疗糖尿病肾病的机制归纳为以下两BMSCs具有旺盛的增殖潜能和向胰岛分泌细胞分化的能点：(1)直接分化为受损伤的组织细胞。BMSCs由于其可以再生力，这为其用于糖尿病的治疗提供了理论依据。糖尿病肾病属为肾脏组织已经被用于实验性肾脏病模型，有研究表明BMSCs于糖尿病导致的严重并发症，当出现糖尿病时，此时移植BMSCs能改善受伤的肾组织，如管状上皮细胞、系膜细胞、足细胞和内皮治疗糖尿病可以延缓糖尿病的病情发展，减少并发症发生机细胞、延缓慢性肾脏病肾纤维化的进展。根据Lee等率，为进一步治疗赢得时间。AbdelAziz等发现，大鼠BMSCs的研究，使用人BMSCs治疗胰岛和肾小球损害的NOD／scid糖具有分化为胰岛素生成细胞的能力，用以控制和调节血糖，治尿病鼠，证实移植的人BMSCs可以定植于实验鼠的胰腺和肾疗1型糖尿病。高峰等证明通过基因工程技术可促使间充脏，改善实验鼠B细胞功能，使其恢复胰岛素分泌能力，同时定质干细胞分化为胰岛样细胞，移植胰岛样细胞后能够有效改善植于。肾脏中的人BMSCs可以分化为肾小球上皮细胞，修复受损糖尿病大鼠葡萄糖处理能力，缓解糖尿病症状。Bhansali等的肾脏组织及功能。Wong等发现骨髓干细胞有分化成肾小使用自体骨髓干细胞移植的方法对10例需要胰岛素治疗的2球系膜细胞的潜能。Mingl15]等也发现当发生糖尿病肾病时，型糖尿病患者进行治疗，结果证实7例患者使用胰岛素剂量减BMSCs通过分化为系膜细胞和足细胞修复肾脏损伤，改善肾功少I>50％，3例患者可以完全脱离胰岛素治疗。姚金萍等选能。Guo等钊发现BMSCs可以分化为肾小球内皮细胞，肾小取符合纳入标准的共18例糖尿病患者，获得知情同意书后接球内皮细胞损伤在肾脏疾病的发病机制中发挥着重要的作用，受自体BMSCs移植治疗。术后3个月、6个月、12个月随访证集中参与肾脏疾病的进展，肾小球内皮修复可以维持肾脏功能。(2)通过旁分泌及内分泌机制：多项研究证明BMSCs不仅DOI：10．3969／j．issn．1001-9057．2014．09．025可以通过分泌多种生长因子和细胞因子抑制T细胞、B细胞反基金项目：黑龙江省科学技术计划项目(2005G14024)0)应及增生，而且对树突状细胞等抗原呈递细胞和NK细胞也有作者单位：150086哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科免疫抑制作用。因此，减轻炎症反应、调节肾组织微环境通讯作者：任野平，E-mail：renyeping123@126．eom中细胞因子的分泌，可能是BMSCs促进肾脏细胞修复的重要 ·646·2014年9月第31卷第9期JClinInternMed，September2014，Vo1．31，No．9机制。五、小结BMSCs旁分泌和自分泌的因子有肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素生长因子一1(IGF一1)及骨形尽管近年来有关人BMSCs临床应用方面的研究很多，并取态发生蛋白(BMP一7)等。HGF可以通过影响多种细胞因子(如得了较大的成果，但BMSCs用于治疗糖尿病肾病多停留在实验TGF—p、平滑肌肌动蛋白ot、核因子．(B等)抑制肾小管问质纤研究阶段，尚未应用于临床。并且BMSCs的移植研究还有很多问题有待解决：(1)尚未发现BMSCs特异性标志物，缺乏一个维化。Salem等实验证实，HGF可以促进内皮细胞和上皮细胞的增生，却不促进系膜细胞的增生，甚至选择性地抑制系膜分离纯化问充质干细胞的统一标准；(2)BMSCs移植后修复受损肾脏的机制不明确；(3)如何促进BMSCs在。肾内的完全意义细胞增生，这对多种肾脏病来说具有重要的保护意义。Fran—上的转化；(4)BMSCs移植的方法、移植细胞的数量和如何选择quesa等研究发现，HGF在延缓细胞外基质沉积的同时，也最佳时机，明确患者的合适年龄等还不确定；(5)BMSCs移植后抑制了肾小管和问质的纤维化。VEGF在肾纤维化血管新生中的效果、安全性等问题仍需临床应用研究来进一步解决完善起关键的调控作用，外源性的VEGF能有效对抗、修复肾纤维等。这些问题均严重阻碍了BMSCs在糖尿病。肾病临床治疗中化过程中的微血管损伤，改善肾脏的缺血、缺氧状态，从而延的应用。不过，相信随着干细胞技术和应用水平的进步，也将缓、甚至逆转肾纤维化进程。有研究发现，BMP-7在肾脏最高很大促进糖尿病肾病治疗技术的飞速发展，这些难题终将得到量表达，是一个重要的抑制纤维化的细胞因子可以逆转慢性肾解决，为未来。肾脏疾病的治疗提供新的途径。损伤。。。Wise等认为移植BMSCs能有效减轻肾小球肾炎症状，问充质干细胞移植治疗糖尿病肾病时，可在保持其间参考文献充质干细胞多向分化性的同时，维持细胞活力，并可分泌粒细I1HuSL，ColvinGA，RifaiA，eta1．Glomerulonephrifisafterhematopoieticcelltransplantation：lgAnephropathywithincreasedexcretionofgalac—胞集落刺激因子，白细胞介素1、6、8、10等大量因子提高治疗效tose—deficientIgA1[J]．NephrolDialTransplant，2010，25(5)：果。Romaqnani研究表明，BMSCs不仅能分化为肾脏上皮细1708．1713．胞，并认为其对肾脏的有利因素可能与生长因子的分泌有关。[2]彭伟，刘郑荣．骨髓间充质干细胞在IgA肾病大鼠肾脏中的定位与分布[J]．中国组织工程研究与临床康复，2011，15(23)：Chen等。通过建立L／R模型，移植BMSCs后进行连续观4l89-4l93．察，发现BMSCs减少肾损伤可能是通过其抑制炎症反应、氧化3lKangSK，ShinIS，KoMS，eta1．Journeyofmesenehymalstemcellsforhoming：strategiestoenhanceefficacyandsafetyofstemcelltherapy应激以及增强血管再生的作用实现的。移植鼠肾脏内明显观J}．StemCellsInt，2012，20l2：342968．察到坏死组织减少，炎症细胞浸润减轻，他们认为BMSCs不是4IAbdelAzizMT，EI．AsmarMF．HaidaraM．eta1．Efiectofbonema~ow．derivedmesenchymalstemcellsoncardiovascularcomplicationsindia．通过分化为靶细胞发挥效应，而是依赖复杂调控的旁分泌机制beticrats【J【．MedSciMonit，2008，14(11)：BR249BR255．对肾脏的修复起重要作用。Roufosse等研究表明，骨髓干细[5]高峰，周汉新，李莉莎，等．PDX1和BTC共表达的骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠糖尿病的实验研究[J]．广东医学，2009：30(6)：胞有旁分泌促进损伤肾脏组织功能恢复的能力。还有学者866．869．认为BMSCs的作用机制可能有时间效应，早期表现为旁分泌，6IBhansaliA，UpretiV，KhandelwalN，eta1．Efficacyofautologousbonemarrow．derivedstemcelltransplantationinpatientswithtype2diabetes在后期有可能分化为受损靶器官细胞。mellitusJ1．StemCellsDev，2009，18(10)：1407—1416．[7]姚金萍，段炼，童强，等．自体骨髓干细胞移植治疗2型糖尿病的安四、BMSCs治疗其他类型肾病疾病及其他疾病的研究现状全性及有效性[J]．第三军医大学学报，2012，34(1)：74-77．[8]周虹，高赞，田浩明．骨髓间充质干细胞治疗大鼠糖尿病肾病初探李维等建立慢性马兜铃酸肾病模型并移植BMSCs，证[J]．四川大学学报：医学版，2009，40(6)：1024．1028．9lEzquerFE，EzquerME，ParrauDB，eta1．Systemicadministrationof明BMSCs可以转化为慢性马兜铃酸肾病大鼠。肾脏的肾小球及muhipotentmesenchymalstromalcellsrevertshyperglycemiaandpre．间质细胞，改善慢性马兜铃酸肾病大鼠。肾功能，减轻慢性马兜ventsnephropathyintypeldiabeticmice『JI．BiolBloodMarrowTransplant，20H08，14(6)：6314340．铃酸‘肾病大鼠的尿蛋白丢失。对肾脏起到功能性修复的作用。110jPerieoN，CasiraghiF，lntronaM，eta1．AutologousmesenchymalstromalMorigi等报道，用BMSCs治疗顺铂诱导的AKI模型小鼠可cellsandkidneytransplantation：apilotstudyofsafetyandclinicalfea—sibility【J]．ClinJAmSocNephrol，2011，6(2)：412-422．以修复肾脏的结构和功能，发现其机制是BMSCs分化为肾小管[I1]赵红梅，胡祥，李芳，等．骨髓间充质干细胞在肾脏疾病中的应用上皮细胞并且加速肾小管上皮细胞的再生，但Lindoso等将[J]．中国组织工程研究与临床康复，2010，14(23)：4329-4332．12】“J，DeaneJA，CampanaleNV，eta1．Thecontributionofbonemarrow—没有接触的BMSCs和肾小管上皮细胞共培养，发现BMSCs促derivedcellstothedevelopmentofrenalinterstitialfibrosis『J]Stem进受损的肾小管上皮细胞增殖，提出BMSCs发挥’肾脏保护作用Cells，2007，25(3)：697-706．的主要机制是旁分泌机制。自2000年后，BMSCs移植治疗缺[13]LeeRH，SeoMJ，RegerRL，eta1．Multipotentstroinalcellsfromhumanmarrowhometoandpromoterepairofpancreaticisletsandrenalglo血性心脏病的临床应用研究开始蓬勃发展。Nagaya等对meruliindiabeticNOD／scidmice『．1]．ProcNatlAcadSeiUSA，2006，103(46)：17438—17443．扩张型心肌病大鼠进行了BMSCs移植，移植8周后发现移植的【l4】WongCY，TanEL，CheongSK．InvitrodifferentiationofmesenchyIllalBMSCs表达心肌表型且移植组大鼠心功能明显改善。Guo等stenlcellsintomesangialcellswhenco—culturedwithinjuredmesangia]ceilsIJ!．CellBiolInt，2014，38(4)：497—501．在大鼠急性心肌梗死模型中移植BMSCs后发现心脏功能得到明I15lMingLi，SusumuIkehara．BoneMarrowStemCellTherapiesforDiabe．显改善是由于心肌组织中肿瘤坏死因子、白细胞介素一1B和白tesMellitusandItsComplicationsfM]．MAHayat．StemCelIsandCancerStemCeils．Volumel0．SpringerNetherlands．2013．173．179．细胞介素6等炎症因子表达减少实现的，提示BMSCs是通过旁【16]GuoJK，CantleyLG．Cellularmaintenanceandrepairofthekidney『J]．分泌机制改善心肌梗死的心脏功能。AnnuRevPhysiol，2010，72：357．376． 2014年9月第31卷第9期JClinInternMed。September2014．Vo1．31．No．9·647··临床诊疗指南(解读)·肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识陈明锴郝虎[关键词]肝硬化；食管胃静脉曲张出血；防治食管胃静脉曲张出血是肝硬化所致门静脉高压症的主要脉曲张的形成，还存在与服药有关的不良反应。症状之一，一旦发生，病情凶险，严重者可导致死亡。大约20％二、食管胃静脉曲张首次出血的预防(一级预防)门静脉高压曲张静脉破裂出血患者在6周内死亡，未经治疗的患者，远期再次出血的发生率高达60％，多数在首次出血后1．肝硬化轻度静脉曲张：如果出血风险较大(肝硬化1—2年内发生⋯。因此，食管胃静脉曲张出血的预防及治疗是Child—Pugh分级为B／C级)，推荐使用非选择性B受体阻滞剂；临床研究的重点。目前，食管胃静脉曲张的防治手段主要有药如果出血风险不大(Child—PughA)，使用非选择性B受体阻滞物防治、内镜防治、介入诊疗及外科手术等。剂的长期益处并未得到证实，但需重视对原发病的治疗，如抗病毒和抗肝纤维化治疗等。一、肝硬化食管胃静脉曲张形成的预防2．肝硬化中、重度静脉曲张：对于肝硬化食管中重度静脉对于新诊断的肝硬化患者，应常规行胃镜检查明确有无静曲张患者，如果出血风险较大(Child—PughB／C或者红色征阳脉曲张及其严重程度，并定期随访复查。建议无静脉曲张肝硬性)，推荐使用非选择性B受体阻滞剂或内镜下套扎治疗。如化患者每2～3年行1次胃镜检查，有轻度静脉曲张患者每1～果出血风险不大(Child—PughA或红色征阴性)，更倾向于使用2年行1次胃镜检查，有中、重度静脉曲张的失代偿期患者可每非选择性p受体阻滞剂，但对有p受体阻滞剂禁忌证或不耐受年胃镜检查1次。对于没有静脉曲张的患者主要针对肝硬的患者，可以考虑内镜下套扎治疗。对于胃静脉曲张患者可使化病因进行治疗，以延缓并发症的发生发展，该类患者无需预用非选择性B受体阻滞剂进行预防出血。防陛使用非选择性B受体阻滞剂。1项多中心随机对照试验显硝酸酯类药物[单用和(或)p受体阻滞剂联合使用]、分流示，非选择性B受体阻滞剂不仅不能预防肝硬化患者食管胃静手术及硬化治疗不应作为预防静脉曲张首次出血的主要治疗方法，其他诸如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻DOI：10．3969／j．issn．1001-9057．2014．09．026滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯等是否有降低门静脉压力／预防出基金项目：国家自然科学基金资助项目(81170350)血的作用尚待大规模临床研究验证一J。作者单位：430060武汉大学人民医院消化内科[17]WiseAF，RicardoSD．Mesenchymalstemceilsinkidneyinflammationdothelialprogenitorcellsinacuterenali．juryjJI．CurrOpinPharnla—andrepair[J]．Nephrology，2012，17(1)：1—10．co1．2006，6(2)：176．183．[18]EggenhoferE，SteinmannJF，RennerP，eta1．Mesenchymalstemcells[27]李维，冯江敏，邹杰，等．骨髓干细胞移植治疗慢性马兜铃酸肾病大togetherwithmycophenolatemofetilinhibitantigenpresentingcellandT鼠的实验研究[J]．中国医科大学学报，2007，36(3)：300．303．cellinfiltrationintoallogeneicheartgrafts[J]．TransplImmunol，2011，28IMorigiM，Imbe~iB，ZojaC，eta1．Mesenchymalsteincellsarereno24(3)：157-163．tropic，helpingtorepairthekidneyandimprovefunctioninacuterenal[19]SalemHK，ThiemermannC．Mesenchymalstromalcells：currentunder—failure1J．JAmSocNephrol，2004，15(7)：1794—1804．standingandclinicalstatus[J]．StemCells，2010，28(3)：585-596．129LindosoRS，ArauioDS，Adao．NovaesJ，eta1．Paracrineinteractionbe—[20]FranquesaM，HerreroE，TorrasJ，eta1．Mesenchymalstemcelltherapytweenbonemarow．derivedstemcellsandrenalepithelialcellsJ．CellpreventsinterstitialfibrosisandtubularatrophyinaratkidneyallograftPhysiolBiochem．201l，28(2)：267-278．modeIJ．StemCellsDev，2012，21(17)：3125-3135．I3OAssmusB．Fischer—RasokatU，HonoldJ，eta1．Transcoronarytransptan—『21]MansonSR，NiederhofRA，HruskaKA，eta1．TheBMP-7一Smadl／5／8tationofmnetionallycompetentBMCsisassociatedwithadecreaseinpathwaypromoteskidneyrepairafterobstructioninducedrenalinjurynatriureticpeptideserumlevelsandimprovedsurvivalofpatientswith[J]．JUrol，2011，185(6Supp1)：$2523一$2530．chronicpostinfarctionheartfailure：resultsoftheTOPCARE—CHDReg—[22]MansonSR，SongJB，HruskaKA，eta1．HDACdependenttranscriptionalistrylJ1．CircRes，2007，100(8)：1234-1241．repressionofBmp-7potentiatesTGF一8mediatedrenalfibrosisinobstr—[31]NagayaN，KangawaK，hohT，eta1．Transplantationofmesenchynmluctiveuropathy[J]．JUrol，2014，191(1)：242-252．steincellsimpmvescardiacfunctioninaratmodelofdilatedcardiomy—[23]RomagnaniP．Kidneyregeneration：anyprospects9．[J]．ContribNeph—opathy【JI．Circulation，2005，112(8)：1128—1135．rol，2011，170：228-236．】32lGuoJ，LinGS，BaoCY，eta1．Anti．inflammationroleformesenchymalf24]ChenYT，SunCK，LinYC，eta1．Adipose—derivedmesenehymalstemstemcellstransplantationinmyocardialinfaretion1J1．Inflammation，cellprotectskidneysagainstischemia--reperfusioninjurythroughsup—·2007，3O(3-4)：97．104．pressingoxidativestressandinflammatoryreaction[J]．JTranslMed，2011．9：51．(收稿日期：2014-03-23)[25]RoufosseC，CookHT．Stemcellsandrenalregeneration[J]．Nephron(本文编辑：张敏)ExpNephrol，2008，109(2)：e39-e45．『26]PatschanD，PlotkinM，GoligorskyMS．Therapeuticuseofstemanden—