4甲基伞形内酯衍生物的合成与生物活性研究

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1、4甲基伞形内酯衍生物的合成与生物活性研究摘要：4甲基伞形内酯（4甲基7羟基香豆素，1）是一种具有重要生物活性的香豆素类天然产物.本文以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料，经Pechmann反应合成4甲基伞形内酯（1）.然后以4甲基伞形内酯（1）为底物，分别经Mannich反应、乙酰化、Fries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O异戊烯基化和Claisen重排等反应步骤，合成了一系列4甲基伞形内酯衍生物2～10.并对所合成的化合物进行了人宫颈癌Hela细胞的抑制活性测试，结果发现新化合物4甲基5异戊烯基8羟基7甲氧基香豆素（10）对

2、Hela细胞的抑制活性（IC50=28.58μmol/L），高于阳性对照药物顺铂（IC50=41.25μmol/L），具有进一步研究开发的价值.中国4/vie　　关键词：4甲基伞形内酯；香豆素衍生物；合成；生物活性　　中图分类号：O625.12文献标识码：A　　Abstract：4Methylumbelliferone（4methyl7hydroxycoumarin，1）isacoumarinsnaturalproductportantbiologicalactivity.Firstly，4methylumbelliferone（1）reso

3、rcinolandethylacetoacetatebyPechmannreaction.Ninecoumarinderivatives（2～10）ent，Omethylation，BaeyerVilligeroxidation，OprenylationandClaisenrearrangementfrom4methylumbelliferone（1）.TheirinhibitoryactivitiesonhumancervicalcarcinomaHelacellsethyl5prenyl8hydroxy7methoxycoumarin（1

4、0，IC50=28.58μmol/L）displayedstrongeractivitythanthepositivecontroldrugcisPlatin（IC50=41.25μmol/L），ethylumbelliferone；coumarinderivatives；synthesis；biologicalactivity　　香豆素是一�具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和抗凝血作用等重要生物活性的天然产物.例如，Kashman等从马来西亚热带雨林树木藤黄科胡桐树（Calophyllumlanigerum）中分离出来的Calandide具有很强的

5、抗艾滋病毒活性[1].2003年Lee等从缅甸的KayeaOssamica树皮中分离得到的新香豆素TheraphinsA，B和C显示出很好的抗Co12，KB和LNCaP人肿瘤细胞活性[2].张庆林等从蛇床子（Cnidiummonnier）中分离出的3种香豆素对耐药的肿瘤细胞KBV200具有明显的逆转作用[3].Itoiga中分离出的10种4苯基香豆素对肿瘤细胞EpsteinBarrVirus（EBV）具有显著抑制活性[4].　　4甲基伞形内酯（1）是一种简单的天然香豆素，它对各种肿瘤细胞具有抑制活性，同时也是一种新型利胆药物[5-6].由于它

6、的分子量小、合成简便且生物利用度高，由4甲基伞形内酯所衍生出来的香豆素衍生物显示出良好的生物活性和药理作用，已引起人们的广泛关注[7-10].现有的研究表明，异戊烯基、甲氧基和含氮碱基对香豆素类化合物的生物活性具有增强效果，例如，蛇床子素（osthol，7甲氧基8异戊烯基香豆素）是近年来发现的一种很有潜力的高效抗肿瘤的异戊烯基香豆素[11].为了进一步研究4甲基伞形内酯衍生物的生物活性及适应新药开发的需要，我们首先以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料，经Pechmann反应合成了4甲基伞形内酯（1），然后对4甲基伞形内酯进行结构修饰，分别经Mann

7、ich反应、乙酰化、Fries重排、O甲基化、BaeyerVilliger氧化、O异戊烯基化和Claisen重排等反应，合成了一系列4甲基伞形内酯衍生物2～10.并对所合成的4甲基伞形内酯衍生物进行了人宫颈癌Hela细胞的抑制活性测试.4甲基伞形内酯（1）及其衍生物2～10的合成路线如图1所示.　　4methylumbelliferone（1）anditsderivatives2～10　　1实验部分　　1.1仪器与试剂　　熔点在XRC1型显微熔点仪上测定（温度计未校正）；NMR用BrukerAm400型核磁共振仪测定（溶剂CDCl3或DMSO

8、d6，TMS为内标）；MS用Agilent1100液质联用仪或ZABHS型仪测定记录（EI模式）；IR用FD5DX仪（KBr压片法）测定；微波加热用XHMC1实验室