天然抗氧化剂抗血管生成作用的研究进展论文

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1、天然抗氧化剂抗血管生成作用的研究进展论文【摘要】血管生成（Angiogenesis）是指从已有的血管上长出新的毛细血管的过程.在这一过程中，活性氧作为信号分子起着非常重要的作用.因此从天然抗氧化剂中寻找新的血管生成抑制剂已成为近年来研究的热点，我们综述了近年来抗氧化剂的抗血管生成作用、机制以及应用前景的国内外最新研究进展.【关键词】血管生成；抗氧化剂；活性氧；综述0引言近年来，随着对血管生成（angiogenesis）过程研究的不断深入，人们发现低浓度的活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）作为

2、一种信号分子在血管生成过程中起着非常重要的作用.外源性的ROS能诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖、迁移以及血管内皮生长因子（vascularendothelialgrobospondin,TSP1），基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）等.生理情况下这两类因子之间保持平衡，血管生成处于静息状态.而在肿瘤组织，肿瘤细胞不仅能产生大量的促血管生成因子，而且血管生成抑制因子的活性也明显降低，导致两类因子失去平衡，从而启动血管生成的级联过程：首先这些因子作用于血管内皮细胞相应靶点，刺激其产生大量的蛋白酶，如基质金属蛋

3、白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）、纤溶酶原激活物、胶原酶等，这些蛋白酶逐步降解血管内皮细胞下的基膜，形成新生血管的芽胚；芽胚形成后，芽胚周围的血管内皮细胞在各种生长因子的作用下迅速增殖并穿过芽胚向肿瘤组织定向迁移；最后这些新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞相互作用形成完整的血管结构.2抗氧化剂的抗血管生成作用及机制2.1茶多酚流行病学的研究已经表明喝绿茶能降低某些肿瘤的发生率.而绿茶中的主要成分是茶多酚：epigallocatechingallate（EGCG）,ep

4、igallocatechin（EGC）,epicatechingallate（ECG）,epicatechin（EC）等，其中EGCG是最主要的活性成分.研究表明茶多酚在体内外都有抗血管生成作用.Kondo等［4］报道EGCG,EGC,ECG,EC在体外能够抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和形成血管样结构，其中EGCG作用最强.Oak等［5］也发现茶多酚能抑制鸡胚尿囊膜和VEGF,bFGF诱导的大鼠角膜血管生成.而腹腔注射EGCG能抑制接种在裸鼠皮下的结肠癌细胞的生长和肿瘤血管生成［6］.从现有的报道看，茶多酚的抗血

5、管生成机理比较复杂，它可以影响多个促血管生成因子及其下游信号而发挥抗血管生成作用.其抗血管生成机理主要有：抑制TNFα诱导的VEGF,.freelmol/L在体外能够诱导VEGF表达，而当浓度达到1mmol/L时则抑制VEGF表达［21］.2.4原花青素原花青素在体外能抑制内皮细胞增殖、促进内皮细胞凋亡，抑制MMP2分泌和血管样结构的形成［22］.从可可树种子中分离的五聚体原花青素能抑制人主动脉内皮细胞表皮生长因子（EGF）受体Erb2和VEGFR2表达.而Khanna等［23］却报道葡萄籽原花青素能促进伤口愈

6、合，这一作用于它上调H2O2和TNFα诱导的人角化细胞VEGF表达有关.2.5其他除茶多酚、白藜芦醇、姜黄素和原花青素外，还有许多抗氧化剂具有抗血管生成作用，如槲皮素在体外能抑制内皮细胞增殖、迁移、管样结构的形成以及MMP2的活性，在体内能抑制鸡胚尿囊膜血管生成；维生素C虽然不抑制内皮细胞的增殖、迁移以及纤溶酶原激活物的活性，但能通过清除ROS、促进胶原合成而抑制内皮细胞形成血管样结构以及鸡胚尿囊膜血管生成；迷迭香酸能抑制内皮细胞增殖、迁移、粘附以及管样结构形成，其抗血管生成作用与降低内皮细胞ROS水平，进而抑制

7、H2O2诱导的VEGF表达和IL8释放有关［24］.3结语同内源性的血管生成抑制剂相比较，天然抗氧化剂具有以下优点：由于血管生成的网络状调节机制，干扰任何一个单一因素或环节都不可能取得满意效果，经典的血管生成抑制剂或是以某种血管生成因子及其受体作为靶点，或以抑制基质金属蛋白酶降解细胞外基质作为目标，往往作用靶点比较单一，而抗氧化剂能影响血管生成的多个环节、多种因子，这种多靶点作用的特性，使其对血管生成过程具有调节作用；目前在肿瘤临床治疗中多采用低剂量的化疗药物与抗血管生成药物联合应用，两者合用虽然能发挥协同作用，但

8、过度抑制血管生成，一方面会影响到化疗药物输送到肿瘤组织，另一方面会导致肿瘤组织处于低氧状态，这两方面都将影响化疗和放疗的效果.针对这一矛盾，Jain［25］提出了针对血管生成治疗肿瘤不应该单纯依靠抑制，而是通过选择合适的给药时间和剂量使新生的肿瘤血管恢复到正常水平（normalization）的设想.天然抗氧化剂在不同组织、或不同剂量时又具有促