双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究

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1、双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究作者：朱旭王琳陈秋晨陈再兴孟繁浩【摘要】目的研制双嘧达莫缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法采用单因素方法考察不同辅料对双嘧达莫缓释片释放度的影响，并通过正交实验设计，优化处方工艺。结果优选工艺为：以羟丙基甲基纤维素（用量为15%）、聚乙烯毗咯烷酮（用量为10%）为缓释骨架材料，采用酒石酸（用量为25%）为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，双嘧达莫缓释片释放度指标符合规定。结论处方工艺简便可行，易于操作，适合于工业化生产。【关键词】双嘧达莫缓释片处方工艺释放度双嘧达莫又名潘生丁，是临床上常用的

2、一种冠状动脉扩张及抗血小板聚集药，主要用于血栓性疾病的预防和治疗。该药可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度时可抑制血小板的释放，其治疗的关键是通过阻断基因表达而抑制血小板附着于受损血管表面，防止血栓形成。此外，该药还可以增加冠脉血流量，具有抗心绞痛的作用长期应用对冠心病患者有益，大剂量连续服用对心绞痛有效［1，2］。近年来临床上该药还用于治疗病毒性呼吸道感染、病毒性肠炎、水痘、出血性结膜炎、流行性腮腺炎等疾病，取得了良好的疗效［3］。国家药品食品监督管理局曾批准双嘧达莫缓释胶囊生产［4］，未见双嘧达莫缓释片的文献报道，本试验将其制成12h缓

3、释片（规格5Omg/片），可以维持稳态血药浓度，延长药物作用时间及效果，减少服药次数，方便患者服用。1药品与仪器药品与试剂双嘧达莫（批号：XX0723,质量分数：％，山西亚宝药业集团有限公司）；羟丙基甲基纤维素系列（HPMC，上海卡乐康有限公司）；聚乙烯毗咯烷酮（PVP，天津光复精细化工厂）;酒石酸（天津市化学试剂有限公司）；乳糖（天津市科密欧化学试剂开发中心）；硬脂酸镁（天津博迪科技有限公司）;甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯。仪器TDP单冲压片机（上海冠联制药装备有限公司）；ZRS8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Agilen

4、tl20OLC型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）;78X2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BY300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。2方法与结果缓释片的释放度测定为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法，前1h采用pH盐酸为释放介质，lh之后换用pH的磷酸盐缓冲液［5］。按中国药典XX年版第二部释放度测定法（附录XC第一法），转速WOr/min，释药介质体积9⑻mL，分别于lh、3h、7h3个时间点取样，采用高效液相色谱法测定双嘧达莫的峰面积，外标法计算释药量。参照双嘧达莫缓释胶囊国家药品标准中的释放度要求［4］，规

5、定双嘧达莫缓释片的释放度标准为lh的释放量为标示量的5%〜30%，3h的释放量为标示量的40%〜65%，7h的释放量为标示量的75%以上。色谱条件：色谱柱为EclipseXDBC18柱（mmX15Omm,5um）,流动相为甲醇水磯酸二乙胺（体积比275：225：:）,流量为mL/min,温度为25°C,检测波长为283nm。处方中各辅料对释放度的影响HPMC的类型选择K4M、K15M、KW0M3个黏度HPMC（用量占片重的10%）,分别考察其对释放度的影响，结果见表1。由表1可见：不同黏度的HPMC对释放有一定的影响，黏度越高释放越慢；K1OOM释

6、放缓慢，不符合要求；前两者均能达到阻止药物释放的目的，其中K4M释放效果更好，所以选用HPMC（K4M）作为缓释骨架材料。HPMC用量的选择分别考察HPMC用量分别为10%、15%、20%时对释放度的影响，结果见表2。由表2可见：HPMC比例在10%〜15%范围内基本符合缓释要求，但lh的释放量超出了标准范围即HPMC单独使用时效果不理想。考虑加入PVP配合使用，使其与HPMC一起形成骨架，与核中组分结合，防止过早崩解。表1骨架材料的选择（略）TablelTheselectionofthematrixmaterials表2HPMC用量的选择（略）T

7、able2ThequantityselectionofHPMCPVP用量的选择固定HPMC用量（占片重10%）,分别加入不同量的PVP考察对释放度的影响，PVP占片重的比例分别为5%、10%、15%，结果见表3。从表3可见，PVP用量在10%〜15%范围内符合要求。表3PVP用量的选择（略）Table3ThequantityselectionofPVP酒石酸的用量双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC与PVP用量均为片重的10%，分别考加入不同比例的酒石酸对释放度的影响，

8、酒石酸占片重的比例分别为：5%、10%、20%、40%,结果见表4。表4结果表明，酒石酸的比例在10%〜40%范围内释放较