双嘧达莫的合成工艺改进.pdf

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1、2012年第20卷第2期，257～259合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．20，2012No．2，257—259·制药技术·双嘧达莫的合成工艺改进张秋荣，蒋腾飞，王惠，邵坤鹏，刘宏民(郑州大学药学院，河南郑州450001)摘要：以乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲缩合成嘧啶环后，经硝化和氧化、硝基还原、与尿素缩合生成2，4，6，8-四羟基嘧啶[5，4-d]并嘧啶，再经氯代、亲核取代等反应合成了抗血栓药双嘧达莫，总收率25．2％，其结构经1HNMR和HR．MS确证。关键词：双嘧达莫；抗血栓药物；

2、药物合成；工艺改进中图分类号：R914．5；0626．4文献标识码：A文章编号：1005-1511(2012)02-0257-03ProcessImprovementontheSynthesisofDipyridamoleZHANGQiu-rong，JIANGTeng-fei，WANGHui，SHAOKun—peng，LIUHong—min(SchoolofPharmaceuticalSciences，ZhengzhOUUniversity，Zhengzhou450001，China)Abstract：Dipyridamoleinto

3、talyieldof25．2％wassynthesizedbythecondensationreactionofethylacetoacetatewiththiourea，thennitradonandoxidation，reduction，cyelization，chlorination，nucleo—philicsubstitution．Thestructurewasconfirmedby1HNMRandHR—MS．Keywords：dipyridamole；antithrombotiedrugs；drugsynthesis；pr

4、ocessimprovement双嘧达奠{2，6一双(二乙醇胺)4，8一二哌啶一嘧啶一E5，4-d]并嘧啶(1)}是1960年德国贝林公司开发的血管扩张药，以商品名潘生丁上市销售。1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、调血脂、防止血栓形成和加速冠脉侧枝循环等作用，早期用于心绞痛、冠状动脉供血不足和预防心肌梗死等疾病的治疗，目前临床主要作为抗血栓药物，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。1与阿司匹林联合使用可用于预防脑梗死、一过性脑缺血及预防血栓形成维持冠状动脉搭桥术的畅通⋯。在近几年的研究中，发现它

5、还具有广谱抗病毒、抗炎、以及抗肿瘤等多种生物活性悼JJ。文献报道H娟1的合成1的路线均以乙酰乙酸乙酯(2)为起始原料，与硫脲缩合成嘧啶环后。经硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)；4再经还原、缩合成双环化合物2，4，6，8一四羟基嘧啶[5，4-d]并嘧啶(6)‘7’83；6进一步经氯代‘9川和亲核取代反应合成了1rn]。其中合成4主要有两种方法：方法一是由2与尿素在乙醇．盐酸中搅拌均匀，在硫酸干燥房内硬结脱水后制得JB一脲基巴豆酸乙酯，然后在氢氧化钠溶液中缩合成6一甲基尿嘧啶，再经硝化和氧化反应制备4·Na；方法二是由2与硫脲在氢氧化钠溶液

6、中经缩合制得6．甲基硫氧嘧啶(3)；3经硝化和氧化反应制得4·Na。方法一操作繁琐，反应条件要求苛刻；方法二操作简单，反应条件温和。本文采用方法二合成1(Schemel)，但对方收稿日期：2011-11-09基金项目：河南省科技研究项目基金资助(102300410252)作者简介：张秋荣(1965一)，女，汉族，河南焦作人。副教授，主要从事药物合成的研究。E-mai：zc一06@sina．tom通信联系人：刘宏民，教授，博士生导师。E-mail：liuhm@Ⅲ．edu．cn合成化学V01．20，2012O八八oE。2O0H2N／'k．

7、NH2ClH6OHHHN／LY,N02HN／L-．／NH2少N～o，H兰翌山火co，HH‘H‘C12，PCI3，POCl3，TBAB／～HNLH。HH01＼／OH—————叫NH扒JSchemel法二的合成工艺作了两点改进：(1)在合成4中，减少了20％发烟硝酸和50％浓硫酸用量，同时采用一次性加入反应原料，改变了文献[51方法，分批投料和反复降温与升温的过程，通过缓慢升温同时完成硝化和氧化两步反应，收率90．9％(50％一55％【5o)；(2)在6的氯代反应中，将五氯化磷改为三氯化磷通氯气，并加入催化剂四丁基溴化铵(TBAB)，反应

8、时间由6h缩短至2h，收率提高约18％左右。改进后的合成路线反应条件温和、操作简单、总收率提高约10％左右，降低了生产成本，适合工业化生产。1实验部分1．1仪器与试剂xT4A型显微数字熔点仪(温度计未校正)；瑞典Bruk