急性髓系白血病诊断治疗进展

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1、-急性髓系白血病诊断与治疗最新进展白血病.淋巴瘤 2013-12-22 发表评论 分享第54届美国血液学会(ASH)年会亮点频出，从基础研究到临床治疗，遍及血液系统疾病的各个分支，其中下一代基因组测序(NGS)技术在急性髓系白血病(AML)中的应用、淋巴瘤的靶向治疗和出血及血栓疾病的治疗等方面取得了重大进展，现仅就AML诊断及治疗的最新进展作一介绍。1NGS技术引领AML发病机制的新发现AML是最常见的成年人急性白血病。虽然多数患者经诱导化疗可达到完全缓解，但大部分患者缓解后还是会复发。绝大多数经

2、常规化疗的老年患者预后不佳，因此需要新的治疗手段。由于AML是具有高度异质性的恶性血液病，发病机制复杂，除急性早幼粒细胞白血病(APL)等少数类型AML的发病机制清楚外，大部分尚不清楚。因此开发新的治疗手段非常困难。NGS技术的出现使人们研究白血病全基因组的异常改变成为可能，近年来已经发现了一系列与AML发病密切相关的基因突变，如IDH突变、DNMT3A突变等。本届年会又有一些新的报道。美国Taussig癌症研究所学者应用NGS技术检测20例AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者，发现2例骨髓增

3、生异常综合征．难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-RAEB)患者中存在Schinzel-Giedion综合征中的SETBP1体细胞突变，随后他们对734例患者进行了SETBP1测序[283例MDS，106例sAML，167例MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)，138例MPN和146例初发AML]，结果在52例患者中检测到52个突变(7．1%)。这些突变发生在15%(24/156)慢性粒一单核细胞白血病(CMML)、15%(16/106)继发性AML(sAML)和7%(2/28)慢性髓系白血病(CML)

4、中。通过对11个配对MDS患者样品进行分析发现，所有的SETBP1基因突变都是在白血病的进展过程中后天获得的，因此证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关。东京大学学者应用NGS对23例配对的正常和儿童AML患者DNA样品进行分析，发现了许多发生在成年人AML中的复发性突变，如FLT3、CEBPA、KIT、CBL、NRAS、WT1、MLL3、BCOR、BCORL1、EZH2等。更重要的是发现了新的基因突变，如BRAF、CUL2和COL4A5，这些基因与AML的发病密切相关。.---中国医学科

5、学院血液学研究所的竺晓凡教授应用NGS技术对一对3岁的MLL白血病同卵双胞胎患者进行分析，发现在这对双胞胎患者体内存在MLL-NRIP3融合基因和组蛋白H3赖氨酸的36甲基转移酶SETD2突变。将MLL-NRIP3融合基因反转录病毒转导到小鼠造血细胞中，发现此基因能够诱导相同类型的髓系白血病发生。在白血病的发生发展过程中，除了MLL-NltIP3打击，还有其他事件发生以促进白血病的发展。241例急性白血病患者中5．4%的患者SETD2突变复发，尤其是在MLL重排的髓系白血病中(22．2%)。已鉴定

6、的SETD2突变功能丧失，特点是双等位基因和截短突变，并且此突变在白血病幼稚细胞中伴随着H3K36me3去甲基化酶功能的丧失。这些资料表明在白血病的发展过程中SETD2突变可以作为肿瘤抑制基因。将MLLAF9敲入的骨髓细胞转染SETD2shRNA，结果导致SETD2表达下降和H3K36甲基化。特别是在小鼠骨髓移植实验中SETD2基因敲除将大大促进MLL-AF9白血病的发展。研究表明SETD2可以作为一种新的白血病肿瘤抑制基因，不同的组蛋白修饰酶MLL及SETD2的功能丧失能够协同促进人类白血病的发

7、展。美国洛杉矶南加州大学学者对23例治疗相关AML(t-AML)和24例初发AML进行NGS分析对比，结果发现有22%的t-AML发生MLL基因重排，其他的平衡易位占22%，三体占22%，正常染色体核型占31%，有1例复杂染色体核型。在t-AML中最常见的突变基因是TET2，突变率为35%，而且更加有趣的是，与在初发AML中[0(0/200)，P=0．01]相比，ABC转运蛋白基因ABCG2的错义突变在t-AML中[8．7%(2/23)]更常见。ABCG2(也称为乳腺癌耐药蛋白)在化疗耐受中发挥作

8、用。ABCG2是一种关键的药物转运体，其在造血干细胞中高表达。2NGS技术引领AML诊断、分类和预后评价新进展AML的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的AML，诊断的准确率很低。随着分子生物学技术的进展，证实正常核型的AML中存在NPM1、FLT3和CEBPA突变亚型，这类AML患者接受同种异体干细胞移植有效。然而，大量的AML患者仍缺乏特异的分子标志物。近年来应用NGS技术发现在正常核型的AML患者中存在越来越多的体细胞突变，如TET2突变、A