胆固醇酯转运蛋白抑制剂的对接和分子模拟分析

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1、第一章文献综述第一章文献综述1.1背景介绍很多临床研究表明极低密度脂蛋白是冠状动脉疾病和突发性心脏病的一个1-4独立致病因素。Framingham心脏研究中心曾报道，增加极低密度脂蛋白的浓5度是导致患冠状动脉疾病的一个主要原因，而且Kugiyama等人经过一个为期三年的临床跟踪调研发现，实验组低密度脂蛋白血液浓度大于5.1mg/dl的人冠心1病的发病率明显高于血液浓度低于3.3mg/dl的实验组。还有实验将低密度脂蛋白从人体中分离出来，通过不规则的刺激实验猪，发现经过注射低密度脂蛋白的6猪冠心病发病率变高。还有很多类似的

2、报到，这些都说明高浓度的极低密度脂蛋白会直接导致心脏疾病的发病率变高。然而根据报道，极低密度脂蛋白参与的7-10体内代谢过程主要是胆固醇脂转运蛋白(CETP)介导的。有研究发现，在CETP11的活性比较低的人体内的极低密度脂蛋白浓度也相对较低，对于高龄肥胖症患者的极低密度脂蛋白血浆浓度常常较高，但对于有CETP缺陷的高龄肥胖症患者，并没有检测出他们体内有较高浓度的极低密度脂蛋白，他们患有冠心病的几率也12并没有增加。这些研究证实了CETP的活性和极低密度脂蛋白浓度是有紧密关联13的。胆固醇脂转运蛋白(CETP)是一个疏水

3、糖蛋白，它主要参与高密度脂蛋白与低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白之间的代谢循环过程（如图1-1所示）。图1-1.CETP介导的体内酯交换过程。Figure1-1.ProposedmechanismforCETP-mediatedhetero-exchange-1-第一章文献综述在极低密度脂蛋白(VLDL)中富含甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白(HDL)中富含14-15胆固醇酯。阶段（1）中，CETP晶体结构中充满了胆固醇酯(CE)，在结合VLDLpool后释放磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine,PC)打开通道口

4、。两分子的TG释放入通道中，等量的CE相应的进入VLDLpool中。在阶段（2）中，含有TG的CETP携带着PC离开VLDLpool。随后，在步骤（3）中，含有TG的CETP在此释放PC打开通道并参与到HDL转运中。两分子的CE进入通道中置换出等量的TG进入HDLpool。在步骤（4）中，富含CE的CETP关闭通道并离开HDLpool。待完整的酯交换过程结束，产生的结果是HDLpool中CE的含量变低。不断的循环过程会使血浆中HDLpool浓度不断的降低，VLDLpool浓度升高，由于血管的保护因子HDL浓度的减少，16

5、-17会促使动脉硬化形成。1.2胆固醇酯转运蛋白的研究现状1.2.1胆固醇酯转运蛋白晶体结构研究现状为了更好地理解抑制剂分子和CETP之间的相互作用，这里整体介绍一下人体中CETP蛋白分子的晶体结构。科学家们在2.2Å的分辨率的显微镜下观察，发现CETP的晶体结构有两个不同的开口位于左右两侧，一个被称为N端，另一个称作C18端。它的中心位置含有一个60Å长的通道，通道内有脂质分子填充其中。这些发现将会帮助理解CETP在转运中是如何作用的，也可以指导设计新的治疗药物。1整体结构人体血浆中的CETP是由476个氨基酸残基构成

6、的链状结构,其中44%为疏水性氨基酸。如图1-2(a)所示，CETP的形状像一个中间有转动隧道穿过的飞镖，整个晶体结构长135Å，宽30Å，高35Å，它的中间有一个折叠把整个CETP的两端分成两个区域，区域之间通过一个由第240-259号的氨基酸构成的链连接。CETP的结构可以分成四个部分：结构的两端分别有两个开口(称为N端和C端)，每个端口中包含着一个扭曲的折叠和两个氨基酸链的螺旋结构（开口N端中为A和B，开口C端中为A'和B'），B和B'构成的螺旋比A和A'的长一些。中间的折叠部分包含由氨基酸组成的六个反向平行的链，

7、分别位于N端和C端两侧。第四个结构是由第465-476号氨基酸残基构成的，位于C端附近形成了一个螺旋结构X，延伸到末端并逐渐解开螺旋。CETP显微结构的研究，印证了先前所预测的折叠和两端的结构，但是它们的位置方向和先前预测的不同。因此，这次结构的准确解析对CETP的相关研究有重要的指导作用。我们再用疏水表面的形式来观察CETP的晶体结构，如图1-2(b)所示，表-2-第一章文献综述面上是用亲水和疏水的形式表示。我们可以看出CETP表面上疏水氨基酸分布的很均匀而不是只分布在一端，这样的平均分布有利于和脂蛋白分子相结合，帮助

8、转运过程顺利完成。相应的，如果CETP表面蛋白上氨基酸如果发生了突变，那么可能会改变CETP的曲率或者疏水表面的分布情况，那么势必会影响到它介导的转运过程的完成。图1-2.(a)是CETP的晶体结构，通道中粉红色和蓝绿色结构的分别是天然配体2OB485和2OB486，黄色和绿色结构的分别是天然配体PCW487和PCW