胆固醇酯转运蛋白抑制剂的对接和分子模拟研究

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1、胆固醇酯转运蛋白抑制剂的对接和分子模拟研究DockingandMolecularDynamicsStudyontheInhibitorsofCholesterylEsterTransferProtein(CETP)学科专业：药物化学研究生：董勃良指导教师：赵康教授高清志教授天津大学药物科学与技术学院二零一二年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中

2、作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要胆固醇酯转运蛋白(CholesterylEsterTransferProtein,CETP)是一种血浆糖蛋白，它介导胆固醇酯(CholesterylEster,CE)从

3、高密度脂蛋白(High-densityLipoproteins,HDL)转运到低密度脂蛋白(Low-densityLipoproteins,LDL)和极低密度脂蛋白(VeryLow-densityLipoproteins,VLDL)，同时将等量的甘油三酯(Triglyceride,TG)分子反向转运。CETP的转运过程会降低有抗动脉硬化作用的HDL的血液浓度，并提高有致动脉硬化作用的LDL和VLDL的血液浓度。因此，抑制CETP介导的转运过程将成为一种治疗心血管疾病的好方法。实验以曾经报道过活性较高且有代表性的41个CETP抑制剂分子为研究目标，采用Dock6.2软件，取复合物中原配体周

4、围10Å范围为活性位点对这41个化合物进行分子对接。根据对接的结果，验证了抑制剂本身的生物活性与CETP对接结果是基本一致的，并初步确定了抑制剂与受体相互作用的潜在结合位点。通过Dock对接研究，筛选出打分值和活性值最好的一类N,N-双取代的三氟-3-氨基-2-丙醇类CETP抑制剂化合物。为了深入的调查研究这些抑制剂化合物对接过程中的作用位点和作用机制，我们利用AutoDock软件完成了更细致的分子对接工作，成功的确认了有效的活性位点。此外，为确保对接结果的科学性和准确性，我们借助Amber软件进行了一系列的分子动力学模拟运算(MolecularDynamics,MD)。对接结果显示抑制

5、剂与受体CETP作用的活性区域主要分布在两个疏水区域（P1和P2），这两个活性位点可以有效地结合化合物的亲脂性侧链或基团，进行有效的相互作用。通过实验，P1的Val421和P2的Met194氨基酸残基在构成疏水区域上起着关键作用。在P2区域的氨基酸残基Phe197和Phe463和配体分子有着π-π双键共轭的作用。其它取代基比如：3-苯氧基上的疏水取代基同样促进抑制作用，3-位的四氟乙氧基苯基引起的疏水性会优于一个较短的取代基所带来的作用。受体CETP和配体抑制剂小分子的作用机制能够成功的解释为什么不同的抑制剂结构会有着不同的抑制活性。我们期待这些发现能够为CETP相关的心脑血管疾病提供有

6、益的信息和指导，从而能够设计开发出新的且更加有疗效的治疗药物。关键词：对接机制；胆固醇转运蛋白抑制剂；胆固醇转运蛋白；分子对接；分子动力学。AbstractCETPisaplasmaglycoproteinthatmediatesthetransferofCEfromhighdensitylipoproteintolowdensitylipoproteinandverylowdensitylipoprpteinwithabalancedexchangeofTG.Thistransferprocesscandecreasethelevelofanti-atherogenicHDL,ande

7、levatethelevelofpro-atherogenicVLDLandLDL.Therefore,inhibitingCETPwouldbeexpectedtoprovideapotentialtherapeuticbenefitforpatientswithcardiovasculardiseases.Inourstudy,weselected40compoundswhichobtainedgoodbiologicactiv