抗肿瘤药阿扎胞苷的合成工艺的研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文摘要本文论述了抗肿瘤药物的分类及作用机制，详细的介绍了核苷类抗肿瘤药阿扎胞苷的合成及研究现状。重点研究了阿扎胞苷的合成方法。通过实验考察，确定了合成路线；以降低成本、简化操作、提高收率、节能环保为目标，对合成工艺进行研究。以肌苷为原料，经乙酰化制得l，2，3，5一四．D一乙酰基i伊D一呋哺核糖。以双氰胺为原料，经脱水，硅醚化保护后再与1，2，3，5一四．0．乙酰基影一D一呋喃核糖经过缩合、氨解反应，合成目标产物阿扎胞苷，收率为62．1％(以1，2，3，5．四．0一乙酰—伊D一呋喃核糖计)。反应中剩余的D．核糖

2、可回收再利用。其关键中间体及终产物均经MS、1H．NMR确证。对1，2，3，5．四一0．乙酰基_伊D．呋喃核糖、1-0．乙酰基一2，3，5一三一0一苯甲酰基—伊D一呋喃核糖和5一氮杂胞嘧啶等中间体的进行了详细的工艺考察，且引入微波反应，缩短了反应时间，节约了溶剂用量。优化后的工艺具有生产成本低、操作简便、易行等优势，为工业化生产提供了可行的技术支持。另外，还自行设计了一条阿扎胞苷的合成路线，并进行了工艺考察，得到了目标产物阿扎胞苷，该路线具有步骤较短，操作简便等优点，但其收率尚不理想，工艺还有待改进。关键词：阿扎胞苷，抗肿瘤药物，微

3、波合成，工艺研究沈阳药科大学硕士学位论文AbstractTheclassificationandthemechanismofantitumoragentswerediscussedinthisthesis．Thesynthesisandapprochmentofanucleosideantitumordrug，azacitidine，wereintroducedindetail．Thesyntheticmethodofazacitidinewasinvestigatedparticularly．Afterinvestigatinga

4、seriesofsyntheticroutesofazacitidine，thebestonewasdeterminedandeachstepofthesyntheticprocessWasoptimizedforthegoalofreducingcost，simplifyingoperationprocedureandimprovingyield．ThekeyintermediatesandtargetproductwereconfrimedbyMS，1H．NMR．Thesyntheticthechologyofl—O—actey

5、l一2，3，5一tri—O-benzoyl-fl·D—ribofuranose，1，2，3，5一tetra—O-acetyl-fl-D·ribose，5-azacytosineandotherintermediateswereinvestigatedindetail．Andthemicrowave—aidreactionwasintroducedtOshortenreactiontimeandsavesolventdosage．Theoptimizedprocesshaslowcost，simplifiedoperationando

6、theradvantageswhichprovideavaiabletechnicalsupportforindustrialproduction．AnewprocedureWasdesignedforthesynthesisofazacitidineindependently,anddesiredproductWasobtained．Thissyntheticroutehastheadvantageoffewersteps，convenientoperation，buttheyieldstillnotsatisfiedandnee

7、dtObefurtheroptimized．Keywords：Azacitidine；Antitumoragents；Microwave—aidReaction；Optimizationofsynthetictechnology2Tel凇URPNPaseTLCAzCI冲DNMTNDSAMLFDADM匣AcBzHMDS缩略表语四乙基铅齐多夫定尿苷核苷磷酸化酶薄层层析氮杂胞昔酸DNA甲基转移酶骨髓增生异常综合症成人急性粒细胞性白血病美国食品与药品管理局MⅣ-二甲基甲酰胺乙酰基苯甲酰基六甲基二硅氨烷沈阳药科大学硕士学位论文前言第一章前言恶

8、性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，在传染病得到基本控制的国家，心血管疾病和恶性肿瘤分别占人类疾病死亡原因的第一位和第二位。据WHO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐