白藜芦醇在脂多糖诱导的pc12细胞凋亡中的保护作用

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1、南方医科大学2012级硕士学位论文白藜芦醇在脂多糖诱导的PCl2细胞凋亡中的保护作用Protectiveeffectsofresveratrolonlipopolysaccharide-．inducedpoptosisinPCI2cellsnuceaoootosiscells-课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师神经病学罗丽丽刘振华教授答辩委员会主席．徐恩教授答辩委员会成员徐恩教授谢惠芳教授杨卫红教授刘亚杰教授谭盛教授论文评阅人徐恩教授谢惠芳教授2012年5月3日广州硕士学位论文白藜芦醇在脂多糖诱导的多

2、巴胺能神经元凋亡中的保护作用硕士研究生：罗丽丽指导教师：刘振华教授摘要中枢神经系统退行性疾病(neurodegenerativediseases，NDD)是一组严重影响人们生活质量和致残的慢性进行性中枢神经组织退行性变性疾病，随人口老龄化的不断进展患病率日益增高，本组疾病的发病机制尚未完全阐明，推测与细胞兴奋毒性、细胞凋亡、氧化应激等机制有关，因此目前相关预防和治疗此类疾病的药物均不能达到较理想的效果。它包括阿尔茨海默病(alzheimerdisease，AD)，帕金森氏病(Parkinsondisease

3、，PD)，亨廷顿病(Huntington’sdisease，HD)，肌萎缩侧索硬化病(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等疾病。其病理特点为具有特定功能的神经核团发生萎缩和神经元丢失。这种神经元的丢失通常伴有星形胶质细胞增生、神经胶质过多症以及特定的神经病理标记，如帕金森病的路易小体(1ewybody)。临床上，对于这类疾病尚无有效控制病程进展的措施，患者最终将丧失生活能力甚至死亡。目前，随着社会的进步、老年人口的比例和数量不断增加，这类疾病已经成为影响我国人口健康水平和生活质

4、量的重大社会问题。近二十年的研究发现沉默信息调控因子类(silentinformationregulator，Sirtuim)与此类疾病密切相关，它的激活和抑制可能参与NDD发生发展过程的调节，此发现给今后预防和治疗此类疾病指引了新的方向。脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)被广泛认为是刺激大脑产生炎症的炎症原，它是细菌内毒素，是革兰氏阴性菌外膜上的成分，通过协调炎症调节者的产生来调节先天性免疫，可以刺激炎症因子和氧自由基的产生，继而促进神经系统退行性疾病的发生和进展。PCI2细胞是大鼠嗜

5、铬细胞瘤细胞，国际上广泛作为摘要神经元模型研究神经系统疾病。细胞凋亡是程序性的细胞死亡方式，它是神经退行性疾病病理生理有关的主要的信号路径之一。目前的研究表明LPS诱导PCI2细胞凋亡进程中，NF．KB、COX．2、Bax、BCL．2、Caspase．3、Hsp70等参与凋亡过程，但LPS促进PC12细胞凋亡的机制尚未完全阐明。PCI2细胞株源于大鼠嗜铬细胞瘤，常规条件下培养，该细胞株性质与嗜铬瘤细胞相似，可作为一种儿茶酚胺细胞，因此，PCI2细胞同时具有神经分泌细胞和神经元的性质，己被广泛用于神经细胞死亡

6、方式及神经毒理方面的研究，PCI2细胞含有的酶类、膜受体及合成的递质等方面很接近于中脑多巴胺神经元，因此，我们选PCI2细胞作为多巴胺神经元的细胞模型。虽然对PCI2细胞的研究结果无法完全代替黑质多巴胺神经元，但可以间接地为基础研究或临床治疗提供新的思路。组蛋白去乙酰化酶类(Histonedeacetylases，HDACs)根据它们与酵母菌转录抑制物的同源性被划分为三类(I类、II类和III类)。I类和II类的催化核心是明显类似的，与酵母菌去乙酰化酶Rpd3p和Hdalp同源。而HDACsIII与I类和I

7、I类没有序列相似性，它和酵母菌转录抑制剂——沉默信息调节因子(Silentinformationregulator2,Sir2)同源，我们把这类沉默信息调节因子称为Sirtuins。Sirtuins广泛存在于原核生物和真核生物中。这类蛋白家族有高度的序列相似性，它们根据系统进化分析法被划分为五类(I．Ⅳ和U)。人类基因编码七个Sirtuins(Sirtl．Sirt7)，类别上跨越I．Ⅳ类。Sirtuins是NAD十依赖的组蛋白去乙酰化酶Ill(Histonedeacetylases，HDACIII)它们是N

8、AD+依赖的，通过去乙酰化的催化活性发挥作用。哺乳动物Sir2基因家族(Sirtuins)包括7个成员：SIRTl．7。7个Sirtuins蛋白定居在不同的亚细胞位置发挥不同的功能。SIRTl是一种重要的核蛋白，它可以使H4K16和大量的非组蛋白靶点例如P53，Ku70，PPARY，PGC．1Q，NF．KB，HIF．2a，XPA和若干FOXO亚型去乙酰化。因此SIRTl是被包括在多种多样重要的细胞进程中，包括增殖