利培酮和帕利哌酮在sd大鼠前额叶皮质、纹状体和伏隔核的分布研究

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1、分类号VDC硕士学位论文密级利培酮和帕利哌酮在SD大鼠前额叶皮质、纹状体和伏隔核的分布研究Distributionofrisperidoneandpaliperidoneinprefrontalcortex，striatumandnucleusaccumbensof研究生：学科专业：SDrat李兰芳药剂学学院：中南大学药学院导师：李焕德教授论文答辩日期塑堡垒立旦筮旦答辩委员会主席中南大学二零一二年五月一专一一，牛．立．月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别

2、加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向

3、社会公众提供信息服务。作者躲避聊签魍硕士学位论文中文摘要利培酮和帕利哌酮在SD大鼠前额叶皮质、纹状体和伏隔核的分布研究摘要一、目的借助微透析技术研究分别单次给予抗精神病药物利培酮和帕利哌酮后，药物在SD大鼠血液和大脑中央前额叶皮质(n小FC)、纹状体(STR)和伏隔核(NAc)的分布，考察药物在大脑的分布是否有区域特异性，探索血液和脑组织药物浓度的相关性。二、方法1．建立同时测定透析液中利培酮和帕利哌酮浓度的方法采用在线萃取联合HPLC—MS／MS建立同时测定大鼠血液和脑微透析液中利培酮和帕利哌酮浓度的方法，并对实际透析液测定过

4、程中可能遇到的问题(转移损失、空白基质不足等)进行考察，寻求解决方法。2．微透析技术采集样品2．1探针回收率的考察分别用相对回收率和相对损失率的方法考察探针对不同浓度药物(利培酮和帕利哌酮分别进行)的体外回收率，以及体内回收率在采样过程中的变化情况，制定准确反映采样状态下体内回收率的方案。2．2微透析采样T硕士学位论文中文摘要健康雄性SD大鼠(250—300g)在麻醉状态下植入血液探针，脑探针借助立体定位仪分别定位于mPFC、STR或NAc。大鼠术后恢复24h，腹腔注射给予利培酮或帕利哌酮(4mg／kg)，每隔20min同时收集

5、血液和脑组织透析液，连续收集600min。2．3样品测定和统计分析采用在线萃取联合HPLC．MS／MS同时测定SD大鼠样品(血液和脑透析液)中利培酮和帕利哌酮的浓度。测定结果用体内回收率进行校正后，用SPSSl3．0软件进行统计分析。三、结果1．微透析样品中利培酮和帕利哌酮浓度的测定建立了同时测定微透析样品中利培酮和帕利哌酮浓度的方法。进样量30此，所选内标为罗格列酮(3ng／mL)。样品中药物浓度低，转移损失显著(利培酮和帕利哌酮回收率分别为44．51％和50．62％)。分别考察甲醇、乙二醇、丙二醇、乙腈、维生素C和表面活性剂

6、十二烷基磺酸钠的效果，其中50％乙腈萃取效果较好(回收率分别为93．66％$195．32％)。经验证，可以用空白林格氏液代替血液和脑透析液进行部分方法学考察。利培酮和帕利哌酮在0．05．100ng／mL浓度范围内线性良好(r2>0．996)。回收率、精密度和准确度经考察合格，样品中质量控制结果均符合要求(RSD在土15％以内)。2．微透析实验2．1探针回收率的考察结果表明，利培酮和帕利哌酮的体外回收率不随透析方向(透析II硕士学位论文中文摘要或反透析)、药物浓度的改变而变化；体内回收率不随采样时间的延长而改变。由此制定测定体内回

7、收率的方案为：采样结束后用反透析法考察探针对单一浓度(脑组织浓度为25ng／ml，血液浓度为200ng／m1)药物的体内回收率，每只大鼠结果用自身的体内回收率进行校正。2．2．利培酮和帕利哌酮的脑血分布无论是血液还是脑组织中，利培酮与帕利哌酮相比，达峰时间早、峰浓度高，半衰期短。在血液中，给予利培酮后，利培酮迅速代谢为帕利哌酮，两者均在0．5．1h达峰。大约2h后，帕利哌酮的浓度开始高于利培酮。利培酮和帕利哌酮在血液中药．时曲线下面积(AUC)的差异没有统计学意义；单次给予帕利哌酮后，血液中帕利哌酮迅速达峰(O．5h)，AUC高

8、于单独给予利培酮后总有效成分(利培酮+帕利哌酮)的水平。无论给予利培酮还是帕利哌酮，脑内药物迅速(约O．5h)达峰，1．5—3h后帕利哌酮浓度开始高于利培酮。利培酮、帕利哌酮以及总有效成分的AUC由高到低顺序均为：NAC>STⅫFC。利培酮在伏隔核的集中分布显著