2型糖尿病患者认知功能障碍危险因素及其特点的临床研究

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UDC：重庆医科大学密级：硕士学位论文论文题目呈型蕉星塞璺童丛翅垫丝睦醴盘险因素及其特点的临床研究作者姓名刘琴指导教师姓名(职称、单位名称)晏勇彰淑重庆医科大学附属第一医院申请学位级别．塑±学科、专业名称神经病学论文答辩年月2013年4月 重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。学位论文作者签名：交l玛日期：鼬B．；．·塔学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，并编入有关数据库迸行检索，可以采用影印、缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本授权书。论文作者签名：翻坶指导教师签名：熬日期：彻多．刁．≯扩 目录英汉缩略语名词对照⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4论文正文：2型糖尿病患者认知功能障碍危险因素及其特点的临床研究．．··⋯．．．．．．．．．．⋯．．．．．。．．．⋯⋯．．．．．．。。．。．⋯．。⋯．．。．．．．．．．．．．．．．．．．．。．。．．．．．。．．．．。．．．．．．．．．．．．．6研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．61一般资料的收集⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82统计学方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯93结果．．．．．．．．⋯⋯⋯．。．。．．．．．．⋯⋯．．．。．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯⋯．．．。．．．⋯⋯。。．．．．94讨论．．．．．．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯⋯⋯．．．．．．⋯⋯⋯⋯．．．．．．⋯⋯⋯．．10结论．．．。．．．．．．．。．．．．．．⋯．。．．．．。．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．。．。．．．．。．．．．．。．．．．．．．．．．．。．．．．。．．．．．．．。．．．15附表及附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．16参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。21文黼j述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．24参考史献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。28致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯．．．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯．．31攻读硕士学位期间发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。32 英汉缩略语名词对照’r2DMMOCACIBMInbAlCVDAGEsMCII认GEType2diabetesmellitusMontrealCognitiveAssessmentCognitiveimpairmentBodymassindexGlycatedhemoglobinVasculardementiaAdvancedglycationendproductsMildcognitiveimpairment中文全称2型糖尿病蒙特利尔认知评估量表认知功能障碍体重指数糖化血红蛋白血管性痴呆晚期糖基化终末产物轻度认知功能障碍Thereceptorsforadvancedglycation晚期糖基化终末产物受体endproductsACEIAngiotensinconvertingenzyme血管紧张素转换酶抑制剂ARBA删IinhibitotsAngiotensin儿receptorblockingagent血管紧张素II受体阻滞剂Ageassociatedmemoryimpairment年龄相关的的记忆损害 2型糖尿病患者认知功能障碍危险因素及其特点的临床研究摘要目的研究2型糖尿病(T2DM)患者认知功能障碍的危险因素和特点，为早期预防和治疗T2DM患者认知功能障碍提供临床依据。方法选择临床已确诊T2DM的患者211例，采用蒙特利尔认知评估量表(MOCA)中文版对入选对象进行认知功能评估，根据MOCA评分结果分为认知功能正常组(NC组)和认知功能障碍组(CI组)。详细记录两组患者性别、年龄、受教育程度、工作性质、患糖尿病年限、是否合并高血压，并测定其体重指数及糖化血红蛋白水平等。结果T2DM认知功能障碍组与认知功能正常组在年龄【(66．8128±8．05173对62．33334-6．63106)岁1、受教育程度【(小于等于12年／大于12年的例数：109／78对8／16)例】、体重指数【(23．9189±3．04328对22．60724-2．93256)Kg／m2]和糖化血红蛋白水平1(7。56874-2．00432对6．4638±0．96836)％】之间存在统计学差异(P12years：109／78VS8／16)，bodymassindex[(23．9189土3．04328VS22．60724-2．93256)Kg／m2】，andglycatedhemoglobinlevels[(7．5687土2．00432VS6．46384-0．96836)％】．Multiplestepwiseregressionanalysisshowedthatage(P=O．00)，educationlevels(P=0．00)andglycosylmedhemoglobinlevelsp=O．047)wereindependentriskfactorsforthetotalMOCAscores．InpatientswithT2DM，comparedtonamed，attention，computingpoweranddisorientation，visuospatialexecutivefunction，language，abstractthinkinganddelayedmemoryhadmoreobviouslyimpairedThroughourstudies，aged，highbodymassindexandhighglycatedhemoglobinareriskfactorsforcognitiveimpairmentinpatientswithT2DM．HighlyeducatedisaprotectivefactorforcognitiveimpairmentinpatientswithT2DM．ThecognitiveimpairmentinpatientswithT2DMismainlyinvisuospatialexecutivefunction，language，abstractthinkinganddelayedmemory．Effectivelycontrolthelevelsofbloodghlcose，bodyweight，increasingthelevelsofeducationandwithmorementalworkwouldhelpfultopreventordelaytheoccurrenceofcognitiveimpairmentinpatients、jvitllT2DMKe]rwords：Type2diabetes；Cognitiveimpairment；glycatedhemoglobin5 2型糖尿病患者认知功能障碍危险因素及其特点的I临床研究研究背景糖尿病(DM)是一种代谢紊乱性疾病，主要特点是胰岛素相对或绝对不足。临床表现主要是糖、脂肪、蛋白代谢紊乱所引起的慢性高血糖、多饮、多尿、多食、消瘦和虚弱。糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加，在2011年，全世界约有3．66亿人糖尿病患者，到2030年预计增加到的5．52亿Ill。T2DM是糖尿病最常见的类型，约占糖尿病患者的90％以上121。T2DM患者常合并有高血压、血脂异常以及肥胖。由于糖尿病的高患病率、发病率以及死亡率，糖尿病已成为人类健康的第三大杀手。流行病学调查发现，T2DM可以增加认知功能下降及痴呆的风险，是认知功能障碍(cognitiveimpairment，CI)的独立危险因素。T2DM发生痴呆的风险是一般人群的1．5．2．5倍1314】。也有研究发现每10至15例痴呆患者中就有l例患者与T2DM有关。痴呆最主要的类型是阿尔茨海默病(AD)，其次是血管性痴呆(vasculardementia，VD)。研究发现T2DM糖尿病患者AD和VD的患病率分别为4．51％，3．65％t51。T2DM是VD和AD的发病率增加的共同危险因素。目前T2DM导致认知功能障碍的具体机制仍不清楚，可能的机制有以下几方面：1)胰岛素抵抗：T2DM患者存在胰岛素抵抗以及相对的胰岛素缺乏，胰岛素抵抗导致周围胰岛素水平上升，而血脑屏障转运胰岛素的量减少，导致中枢胰岛素缺乏，直接影响胰岛素信号通路。胰岛素信号通路异常可导致可溶性淀粉样蛋白生成增加，可溶性淀粉样蛋白可与神经元突触结合，影响突触功能，进而影响认知功能。胰岛素抵抗还可以导致脂代谢调节困难，促进了神经酰胺的累积以及随之而来的炎症和内质网应激161。同时胰岛素可以影响AB的生成及lau蛋白的磷酸化，导致突触功能紊乱，影响认知功能【7】。2)高血糖：高血糖可能通过氧化渗透作用对神经元产生毒性。慢性高血糖可以导致晚期糖基化终末产物(advanced6 墨笪受凼塑丝星鳖堕笪鲢glycationendproducts，AGEs)合成增加，氧自由基合成增加，导致氧化损伤，还可以激活小神经胶质细胞，导致神经元损伤18-91。3)血管并发症：T2DM可以增加全身微血管和大血管并发症包括心脑血管疾病等。众所周知，糖尿病可以增加脑卒中风险，脑卒中是血管性痴呆的重要原因。4)合并其他的代谢紊乱因素：T2DM患者常合并高血压、血脂异常、肥胖等。糖尿病、高血压和血脂异常与动脉粥样硬化密切相关。目前还发现高血压、血脂异常、肥胖均可能与认知功能下降及痴呆有关。大量的流行病学调查发现，影响T2DM患者认知功能障碍的因素是多方面的，包括一般的人口学因素如性别、种族、年龄、学历、工作性质、吸烟等，也包括与T2DM特定相关的因素如：高血糖、低血糖、糖尿病病程、糖化血红蛋白，口服药物及胰岛素应用等相关。同时在对T2DM的～般因素进行研究的时候发现T2DM合并高血压、血脂异常、肥胖、抑郁等均可能增加T2DM相关的认知功能障碍的风险。尽管目前发现了众多与T2DM认知功能障碍相关的危险因素，但是这些因素对T2DM相关的认知功能障碍的影响仍存在争议。随着人口老年化，T2DM患者的不断增多，T2DM相关的认知功能障碍的患者也在不断增多。患有痴呆的老年患者往往会失去自我照顾能力、出现老年痴呆的精神症状和抑郁行为，这些症状往往与老年痴呆有关，并且使得糖尿病的管理困难。T2DM患者认知功能障碍护理、治疗所需费用将成为家庭和社会重要的经济负担。如何预防、治疗T2DM患者的认知功能障碍是我们目前急需解决的问题。而且在我国缺乏相关的大样本的研究。为此我们对T2DM患者的认知功能障碍的危险因素进行研究，了解T2DM患者认知功能障碍的主要危险因素以及T2DM患者认知功能障碍的特点，为早期预防和治疗T2DM患者认知功能障碍提供临床依据。7 1一般资料的收集1．1研究I对象：选择在2011年12月至2012年12月期间于重庆医科大学第一附属医院神经内科及内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者211例，根据蒙特利尔认知评估(MOCA)评分结果分为两组：认知功能正常者24例(NC组，MOCA>25分)，和认知功能障碍者187例(CI组，MOCA≤25分)。1．2病例纳入和排除标准：纳入标准：(1)根据世界卫生组织(WHO)1999年推荐的糖尿病诊断与分型标准确诊的T2DM患者：(2)年龄在50岁至85岁之间；(3)拥有足够的视力、听力．活动能力能配合完成测试者。排除标准：(1)入组前有糖尿病酮症酸中毒以及严重低血糖发作病史：(2)存在有严重的心、肺、肾疾病及病情危重不能配合完成测试者；合并脑血管疾病、颅内感染、癫痫等影响认知功能的神经内科疾病者；存在甲状腺功能亢进或减退者。(4)存在抑郁症、精神分裂症等精神科疾病者；(5)存在酒精、毒物应用和依赖病史者。1．3观察指标1．3．1一般资料收集：所有入选的2型糖尿病患者均行进行体格检查，仔细询问并记录患者性别、年龄、工作性质(分为体力劳动和脑力劳动)、受教育程度(分小于等于12年和大于12年)、确诊糖尿病的年限(分小于等于5年和大于5年)及是否合并高血压，详细询问和记录患者既往史：包括心脑血管疾病史、高血压病史以及用药史等。采用统一工具测量其测量血压、身高及体重，并计算其体重指数。1．3．2量表评估及糖化血红蛋白测定：(1)采用蒙特利尔认知评估量表(MOCA)中文版量表对所有入组对象进行认知功能评估。所有进行调查的人员经过严格专业培训，采用统一调查表和标准化用语(普通话)，避免环境干扰。评估H,-jf司约lo至15分钟。MOCA量表为快速评估轻度认知功能障碍的重要工具，其总分30分，当入选对象受教育年限小于等于12年时，MOCA量表总分加一分，以MOCA量表最后总分425分者认为存在认知功能障碍。(2)所有入组对象均在R 次日抽取空腹血测定糖化血红蛋白水平。2统计学方法采用SPSS19．0统计学软件进行数据统计和分析。T2DM认知功能障碍组(CI组)和认知功能正常组(NC组)中的的所有计量资料均采用均数和标准差(z±s)表示。其中计数资料(性别、工作性质、受教育程度、确诊糖尿病的年限、是否患有高血压)，进行双侧z。检验，以P<0．05有统计学意义：计量资料(年龄、体重指数以及糖化血红蛋白水平)采用双侧t检验，以PO．05)(见表1)。3．22型糖尿病认知功能相关危险因素的逐步回归分析以211例T2DM患者的MOCA评分为因变量，以性别、年龄、受教育年限、工作性质、确诊糖尿病的年限、是否合并高血压、体重指数和糖化血红蛋白水平为自变量进行逐步回归分析，发现最后进入回归方程的变量为受教育程度(标准化B值o．033，t值6．791，P值O．00)、年龄(标准化B值一0．362，t值一6．352，P值o。00)和糖化血红蛋白水平(标准化B值．0．114，t值．2．00，P值0，047)，回归方程为：MOCA评分=31．354+2．384X1．0．210X2．0．213X3，其中Xl代表受教育程度、X2代表年龄、X3代表糖化血红蛋白水平。由此可以看出，T2DM患者的MOCA评分与受教育程度呈正相关，与年龄及糖化血红蛋白水平呈负相关。33T2DM患者认知功能障碍的特点对211例T2DM患者MOCA量表检测结果再根据视空间执行功能、命名、注9 l庆瞳如目q眭啊免蟹■豳蚊意力、计算力、语言、抽象、延迟记忆和定向力等8个认知域进行亚项分析，结果显示：在视空间执行功能、命名、注意力、计算力、语言、抽象思维、延迟记忆以及定向力受到损害的例数占总例数的百分比分别为77．3％，40．8％，52．6％，20．4％，96．7％，81．00,6，91．5％及16．6％(见表2及图1)。结果显示T2DM患者视空间执行功能、语言、抽象思维、延迟记忆损害最明显，其次是命名和注意力损害，而计算力及定向力损害最轻。表明T2DM患者的认知功能损害是以视空间执行功能、语言、抽象思维和延迟记忆损害为主。4讨论认知功能障碍(CI)分为轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)和痴呆。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡状态，分为遗忘型MCI和非遗忘型MCI，其中遗忘型MCI具有转化为痴呆的高风险【10】．非遗忘型轻度认知功能障碍可能与血管性痴呆有关。而认知功能障碍的原因很多，有年龄、性别、种族、血压、血脂、血糖，冠心病、房颤、卒中史、吸烟、酗酒、肥胖，受教育程度、载脂蛋白Ee4基因异常、抑郁焦虑等众多因素有关。近40余年国外的流行病学研究认为糖尿病不仅与血管性痴呆的发病呈正相关，而且与AD的发病也存在明确的相关性Ill】。糖尿病引起认知功能损害的机制可能是通过合并其他的代谢紊乱性疾病(如高血脂、高血压)引起血管改变，而且高血糖可以对脑和血管的产生直接损害，同时胰岛素抵抗导致胰岛素信号通路异常，胰岛素直接损害突触，导致突触功能紊乱，影响突触的可塑性，从而影响学习以及长时程记忆等。目前普遍认为2型糖尿病(12DM)患者有发生认知功能障碍的高风险。T2DM患者的认知功能损害以轻、中度认知功能障碍为主，并且有研究认为其认知功能损害主要表现在词语记忆、学习能力以及P300的延长112_13】。大样本认知筛查研究若采用简易筛查性神经心理测试(如MMSE)进行评定，则因天花板效应难以发现2型糖尿病患者认知损伤【-，]。为此我们在实验中选择了对轻度认知功能损害具有特异性和敏感性均较高的蒙特利尔认知功能评估量表(MOCA)。MOCA量表包括视空间执行功能(5分)、命名(3分)、语言(3分)、注意力(3分)、计算力(3分)、抽象思维(2分)、延迟记忆(5分)、定向力(6分)，总共10 耋塑型蠹笪壁塑丝璺墅堕8个亚项，总分为30分。此量表能有效地检测出糖尿病患者中轻度认知功能障碍的患者以及认知功能损害的特点。在我们的研究中发现T2DM认知功能障碍组其年龄、体重指数及糖化血红蛋白水平均较认知功能正常组高，受教育程度低于认知功能正常组，其差异均具有统计学意义(P21(87．596)3(12．5％)8(33．3％)16(66．7％)12(5096)0．010‘0．6890．061O．02101440．48710(58．3％)14(41．796)22．6072±2．932560．047‘ItbAlc(％)7．5687±2．004326．4638±0．968360．000’上表中咖饵毫岫为体重指数，llbAlc为糖化血红蛋白，·代表有统计学盖异．表2IⅦCOA量表中各亚项得分情况(倒数(占总例数的百分比))Table2lVlCO／kScalIes∞n(rotexmpic，fileIlumberofmb-item‘apereenl：mgeofthetotalnumberofclwes))评分情视空间执命名注意力计算力语言抽象思维延迟记忆定向力况行功能正常例412510016874018176数(％)(22．偈)(59．2％)(47．496)(79．696)(3．3％)(19．o％)(8．596)(83．496)受损例163数(％)(77．3％)86(40．8％)11l4320417119335(52．60j6)(20．496)(96．796)(81．096)(91．5％)(16．696)N21121l211表2中N代表总例敷16 图1211例T2DM患者MOC_．A各亚项的频敷分布图哪!Frequencydistributionofthesub-itemsofMOCAinthe211petienWwithT2DM吞C罟叮粤止喜善I兰：命名潮鹱蘸霜霞目盈酪西。’_秘麓蕴蛋嘲霾灞目l霞l瞄簋豳豳刻豳渊l黧一黧一 各C●，口史u-计算力舞酒爨国阁睡理勰墨I隧因强‘囊ll_罄圜墨s强E——-_g圆il_麓。辫鞫龋～⋯}a，r目■一●}9目目K-一⋯一‘～o桶圈100计算力语盲200a．0018谣雷分cojFo．JL 抽象思维．OO1．∞定向力2．OC黻雾j隧避豳强}一E曩霸西蘑霾目●嘲l鲤l要麟霾黧——一凰雾2．003．∞40Ⅱ500800定向力19分：0：F芝k^3co：叮￡止 I口Coj叮okIL延避记忆∞1002003．004．005．∞延迟记忆囝1中所有横坐标均代表得分，纵坐标代表例敷．20 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型塑盛塑堕塑堕笪燮文献综述胰岛素和16F'-I及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是常见的神经变性疾病。据统计，至2012年为止，美国大约有540万AD患者，并且每69秒就会产生1个AD患者，到2050年，这个时间可能缩短至33秒111。AD患者的治疗费用正成为当今社会重要的经济负担。寻求有效的AD治疗方案是目前急需解决的问题。流行病学调查发现糖尿病患者的AD发病率较无糖尿病者明显升高【2】。Akiko等研究证实糖尿病患者的认知功能与大脑内的胰岛素信号受损有关[31。在AD的离体实验及动物实验中均发现胰岛素受体(insulinreceptor，IR)和胰岛素样生长因子．1受体(Insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF．1R)分布异常[41。AD患者的尸解发现大脑中瓜、IGF一1R、胰岛素受体底物蛋白(IRS)一1和瓜S．2表达水平显著下降151。有人把AD称为“大脑的糖尿病”或“3型糖尿病”。现就瓜和IGF．1R信号通路在AD发病中的作用研究做一综述。1．IR和IGF．1R信号通路胰岛素主要由胰腺分泌，IGF．1主要由肝脏生成。目前认为大脑可分泌少量的胰岛素及IGF．1，但是脑内的胰岛素和IGF．1主要来自外周循环系统。已有研究发现AD脑内胰岛素和IGF．1水平均降低，而补充胰岛素及IGF．1可显著改善AD症状，说明胰岛素及IGF．1与学习及记忆有关。IR和IGF．1R同属受体酪氨酸蛋白激酶系统。早在1986年就发现IR和IGF．1R信号通路参与了糖代谢、摄食、体重、生育、繁殖、学习、记忆、注意的控制和调节，参与了人体诸多生命活动过程。R和IGF．1R广泛分布在人类大脑，其中瓜主要分布在下丘脑、海马、嗅球及与认知功能密切相关的皮质脑区，而IGF．1R分布在垂体、脉络丛和下丘脑区域。瓜和IGF一1R是具有四个亚基(2个Q和2个B亚基)的跨膜蛋白。胰岛素和IGF一1分别与瓜和IGF．IR的Q亚基结合，促进细胞膜内的13亚基激活区域内的接头蛋白(IRS一1／IRS．2、Shc)磷酸化【6】而发挥作24 —庆瞳盹姻—眭溉兜塑■豳跌用。m和IGF．1R主要信号通路包括两条，分别为磷脂酰肌醇3激酶(P13K)／激活蛋白激酶C(PKC)／丝／苏氨酸蛋白激酶／AKT／蛋白激酶B(PKB)通路和She(含SH2蛋白)／Ras触∥丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路(见图1)。2．AD患者脑中瓜和IGF．1R信号通路受损研究表明，AD患者大脑中胰岛素和IGF一1及其受体水平均下降、且受体分布异常。AD颞叶皮层中IR、IGF．1R、IRS．1和IRS．2存在显著缺陷，其缺陷程度与AD的严重程度有密切关系川。Moloney等研究发现在AD的神经元中IRS．1和IRS．2水平显着下降，其下降与IRS．1(Ser312)磷酸化失活和IRS．1(Ser616)磷酸化失活增加有关[gl。同时研究发现在AD大脑中取的mRNA水平和胰岛素受体酪氨酸激酶活性降低【9】。AD中除了IR、IGF一1R及其受体底物蛋白水平降低外，还发现瓜和IGF．1R分布发生改变，如瓜在神经元树突分布减少，而在神经元胞体的分布则膜内化【lo】，在神经胶质细胞表达水平没有明显改变：IGF．1R在神经元分布是是远离质膜，在IRS．1／2活性降低和灭活IRS．1的AD神经元中也有类似的发现。在神经胶质细胞IGF．IR表达增加。瓜及IGF．1R的膜内化可影响胰岛素及IGF．1与其结合，导致m和IGF—IR信号通路受损。Aileen和Moloney的研究中也证实AD神经元中存在瓜和IGF．1R信号通路受损，认为其与AD中神经元变性可能有关。以上研究表明AD患者脑中存在瓜及IGF．1R信号通路受损，而且与AD的发病及病程进展有关。3．瓜和IGF．1R信号通路在AD发病中的作用3．1取和I口-1R信号通路影响了A13生成、tau蛋白磷酸化研究发现胰岛素或IGF．1参与调节了A13的形成和降解，减少乜u蛋白磷酸化，其主要机制是胰岛素或IGF．1通过介导下游信号途径影响AB的代谢过程，主要包括P13-K／蛋白激酶B(PKB)和有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径。Zlaang等研究发现IGF—l刺激Q．分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)而减少AB生成；其机制可能与IGF-l激活P13-K／AKT和MAPK／ERKl／2信号通路、降低了PCI2细胞中B淀粉样前体蛋白裂解酶I(BACE-1)表达有关[111。而胰岛素缺乏可能通过BACIS．1翻译上调以及与其底物(APP)结合增加使APP的降解有利于AB生成1121。Zhao等研究认为脑内胰岛素和IGF．1及其受体功能降低促进A13聚集和触突丧失113]。而Freude和Cohen等对不同动物模型进行研究均发现胰岛素及IGF．1信号(11S)25 薹笪竖迭笪堕星塑笪燮下降降低了A13蛋白毒性[1,1-16】。在敲除果蝇中的DAF．2基因(与哺乳动物瓜及IGF一1R基因同源)也有类似发现。目前认为可能存在两种解毒机制：一种是热休克转录因子(HSF．1)使A13低聚物解聚并且水解其解聚产物；另一种是DAF．16调节A13聚集成分子量高、毒性低的的聚合物。研究也发现中断T92576小鼠的IIS减少了A13总量，增加了tau蛋白磷酸化，而且可以改善T92576小鼠的行为缺陷．IGF．1可以通过抑制GSK一3B和活化mTOR(哺乳动物的帕罗霉素靶点)反馈调节有活性的IGF．1受体水平。活化GSK一313保持IGF．1R水平稳定是减少tau蛋白第396位丝氨酸磷酸化的关键。可见胰岛素及IGF．1受体信号通路在AD的形成和进展中具有十分复杂的作用。胰岛素和IGF一1能增加脑组织中胰岛素降解酶(ⅢE)活性而降低A13含量。IDE是AB降解的主要酶之一。IDE可增加胰岛素受体和AKT磷酸化，降低GSK3活性，减少tau蛋白磷酸化及A13形成。果蝇的胰岛素降解酶或人类的胰岛素降解酶能抑制与A13或者AICD聚集有关的病理过程，降低A13所诱导的神经毒性作用[171。AD脑组织中IDE的活性、含量及其mRNA的表达明显下降、A13含量增高。Zhao等研究发现胰岛素可能通过P13K通路诱导IDE增力ltts[。胰岛素还可促进A13向细胞外分泌来调节细胞外A13的浓度119】。说明胰岛素及IGF．1受体信号通路不仅调节A13的生成还调节了AB的清除。3．2取和IGF一1R信号通路减轻炎症反应和氧化损伤m和IGF．1R信号通路除了参与调节AB代谢及诅u蛋白磷酸化外，还可降低机体的炎症及氧化应激反应。已知TNFQ可作用于钙调磷酸酶使转录因子FOX03去磷酸化，从而激活星形胶质细胞中的NFKB炎症信号，目前研究发现IG-F．1可通过产生转录因子过氧化物酶体增殖激活受体Y，使Fox03失活并取代了Fox03在TNFa所刺激的星形胶质细胞中，抑制NFKB炎症信号，这种可逆性的拮抗作用可能驱动了AD的病程，即使在AD的严重阶段【20】。也有研究认为胰岛素通过激活胰岛素信号通路中关键的转录因子如活化状态的核因子相关因子2(Nrf2)和NF-KB，减少活性氧(ROS)生成并且加强活性氧的清除，从而发挥抗氧化作用[211。由此可见胰岛素／IGF-1及其受体信号通路可减轻炎症反应及氧化损伤，促进神经元存活。3．3R和IGF．1R信号通路减轻AB及tau蛋白毒性作用26 1庆瞳隆目崎眭嘲盹型H嫩APP的主要代谢产物包括sAPP，A13及A13衍生的可扩散配体(ADDLs)。sAPP主要通过IGF．1R和／或IR，激活P13K／AKT途径，使GSK．313活性磷酸化，产生神经保护作用，而AB低聚物可以通过P13K／Akt．GSK．313信号通路逆转sAPP的神经保护作用1221。Du等研究发现高浓度(2至lolamol／L)的纤维状的A131．40可降低细胞存活、降低瓜、胰岛素受体适配蛋白-I及蛋白激酶B的表达，且与A131．40浓度及作用时间有关吲。A13还可与胰岛素竞争IRt241。胰岛素主要通过IDE分解，而可溶性的ADDLs可与胰岛素竞争IDE。ADDLs是一种神经毒素，通过与神经突触结合，导致神经细胞间无法“沟通”，进而引起记忆丧失和相关的神经损害。ADDLs主要通过对钙调蛋白依赖性激酶II(C脚)和酪蛋白激酶II(C地)抑制敏感的机制造成细胞膜IRS的下调【25】。研究发现细胞外的ADDLs绑定到突触，减少细胞膜瓜，影响胰岛素信号依赖的机制；细胞内的AB则干扰磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1和Aktl之间的联系，阻止Aktl活化，抑制了神经元取信号而影响神经元存活[261。调节tau蛋白磷酸化的主要蛋白激酶有GSK．3B、细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk5)、c．Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶1／2(ERKl／2)．A13低聚物还可增加JNK活性，促使IRS-1(Ser616)磷酸化和tau蛋白(Ser422)磷酸化[271。以上表明AB的神经毒性作用主要是封闭sAPP的神经保护作用，损害瓜和IGF．1R信号通路及增加tau蛋白磷酸化等。胰岛素可以完全阻止由细胞膜瓜缺失及ADDLs所诱导的氧化应激和突触棘变性。另有研究表明胰岛素和IGF．1减少ADDLs与突触结合，阻止ADDLs诱导的胰岛素受体丢失，减轻ADDLs对突触的毒性作用幽1。DeFelice等研究也证实胰岛素能够抑制AB结合至培养的海马神经元，阻止A13诱导的胰岛素受体丢失和MNDA受体丢失【冽。鼻内胰岛素治疗可提高大脑胰岛素水平，改善AD患者的记忆障碍l，o】。胰岛素受体增敏剂(罗格列酮)也可改善AD患者的认知功能障碍。因而激活瓜和IGF．1R信号通路极可能成为治疗AD的重要方法。由此可见R和IGF一1R信号通路可减轻AB及tau蛋白的细胞毒性作用。但是一项有瓜突变、高胰岛素血症及胰岛素抵抗特征的AD鼠的研究中并没有发现淀粉样斑块形成加速及记忆功能的损害，相反胰岛素受体突变减轻了AD鼠大脑的氧化损伤，提示胰岛素抵抗可能与AD的发病无关【31】。这可能与AD中取和IGF．1R信号通路作用复杂有关。 4．小结综上，AD中胰岛素／IGF．1及其受体水平降低、瓜和IGF．IR分布改变，导致了取和I口．1R信号通路受损，增加AB生成、tau蛋白磷酸化、炎症反应以及氧化作用，影响其神经保护作用。但是，仅从胰岛素和[GF．1、瓜和IGF一1R信号通路角度研发新药治疗AD仍需要更深入更广泛的研究。图2与AD相关的胰岛素及IGF-1信号通路Figure2TheAD-relatedinsulinandIGF-1o迎naIi咤删m研-y暑缉脚英m及IGF．IRl缉矗内l照lcI1上jl转幂因子FOX3BRO$猜睬增加l图2注释：珉：胰岛素受体，蟹GF．1受体：胰岛素样生长因子．1受体，She：舍SB2的蛋白，MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，P13K：磷脂酰肌醇3激酶，．MET：丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，PKB：蛋白激酶B，GSK3D：糖原合成酶激酶3D，皿凰：胰岛素降解酶，ERKI／2：细胞外信号调节激酶1／2瑚flr2：核因子血红素2相关因子2，NF-ICB：核因子'cB，ROS：活性氧酊R●J纠|R定l五 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薹笪受蛊笪壁窭塑登墅墼致谢本课题是在晏勇教授的悉心关怀和指导下完成的。在三年的研究生学习期间，晏勇教授高尚的人格、渊博的知识、严谨科学的工作作风、身体力行的教学方法令我深感敬佩。晏老师以宽厚的胸怀、平易近人的态度、娴熟标准的临床技能、精湛的医术深深的影响了我，极大的提高了自己的临床水平，也极大的鼓励着我在医者道路上不懈的去努力和追求。对于晏老师的厚爱和关怀无以为报，只有在以后的工作中，勤勤恳恳、刻苦钻研，将您的谆谆教诲和言传身教化为行动，以报您培养的苦心厚爱于万一。感谢王学峰教授在临床上的指导和帮助。王老师渊博而又精深的知识、精益求精的工作态度，不但丰富了我的临床知识，更是坚定了我在医学道路上锲而不舍的信心。同时也要感谢神经内科及内分泌科的全体老师和护士在临床实习期间的教导和帮助。在与你们习以为常的日常交往中，是你们以小喻大，让我更加清楚了作为一个医生身上的担子，这是一份荣耀的职业，也是一份担惊受怕的职业，我将以极大的热忱和极小心细致的态度去对待这份特殊的工作。所有的同门好友，这三年艰苦的研究生生活，感谢你们的陪伴。师兄晏宁、张建刚、张华、陈筱山、张毅、孟涛、代政伟、李成刚，师姐何选丽、文明、贺兴、赵丰丽、彭雪梅、彭竹芸、陈婉君，同学冯飞、刘悦，师妹朱丽娟、戚韵雯、陈秋霞、甘圻灵、刘梦洁、郭晶晶，真心的感谢你们在生活和学习上的关心和帮助。最后，特别要感谢师母邓老师的慈爱和鼓励，我将永远记住您在慈爱而又平和的话语中让我们去坚持和追求的东西，大爱无声，无私的您会福寿无疆的。还有默默的奉献着生命给予我支持的父母，您们的恩情我真是无以为报。在此也要感谢内分泌科的老师们，是你们的帮助使我的实验顺利进行。同时也要感谢我的父母亲人，是你们的爱给了我继续前进的动力。衷心的感谢我身边的每一个人，向你们致以最诚挚的感谢和祝福132 垫塑煎塑堕塑噬笪咝攻读硕士学位期间发表的论文刘琴，晏勇．胰岛素和IGE·1及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用【J】中国老年学杂志，待发表．33