不对称催化技术在手性药物合成中的应用new

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1、化I纵横(Comments&ReviewsinC.I.)2003年第17卷第3期不对称催化技术在手性药物合成中的应用汪秋安廖头根孙颖(湖南大学化学化工学院，长沙410082)摘要介绍了手性药物的重要性和手性合成技术发展概况，综述了不对称催化合成技术的两种方法—化学不对称催化技术和生物不对称催化技术在手性药物合成工业中的应用及其进展。关.词不对称催化生物催化手性药物合成手性是自然界最重要的属性之一，在生物体的代相似的药理性质，如异丙啼(Promethazine)的2个异构谢和调控过程中所涉及的物质(如酶和细胞表面的受体具有相同的抗组织胺的活性;(2)

2、异构体中一个有体)一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药禁普生物一化学反应过程均与手性的识别和变化有关。同(Naproxen),(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28样，药物的手性对其生物具有应答关系，手性直接关倍，后者可认为没有活性;(3)异构体具有完全不同的系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、发挥药效药理作用，反应停(Thalidomide)悲剧便是一个典型例和药效作用时间等。正是由于药物和其受体之间的子，后经研究证实:(R)一构型才真正起镇静作用，而这种立体选择性作用，使得药物(包括农药)的一对

3、对(S)一构型则对妊娠妇女的胎儿有强致畸作用。其它映体不论是在作用性质还是作用强度上都可能会有一些手性药物的另一异构体表现有不良作用的例子差别。见表to手性药物按其作用可分为3类:(1)异构体具有裹1一些手性药物的异构体其有不良作用的例子药品名称有效异构体不良异构体多巴(Dopa)(S)一异构体，治疗帕金森症(R)一异构体，严重副作用级胺酮(Ketamina)(S)一异构体，麻醉剂(R)一异构体，致幻剂青祥家胺(Pexicillamine(S)一异构体，治疗关节炎(R)一异构体，突变剂心得安(Propmol)(S)一异构体，治疗心脏病(R)一异构体

4、，致性欲下降乙胺丁醉(Ethambutol)(S,S)一异构体，治疗结核病(R.R)一异构体致盲以上各种情况，无论手性物的另一异构药体是无Fischer开创不对称合成反应研究领域的100年来，得效的、有害的还是有其它生理作用，都要求我们对每到了迅速的发展，期间可分为4个阶段:一种手性药物的各个异构体进行分别的考察。美国(1)手性源的不对称反应(chiralpool);FDA(食品和药物管理局)1992年提出的法规要求申(2)手性助剂的不对称反应(chiralauxiliary);请手性药物时，必须叙述清楚不同异构体的作用[[t](3)手性试剂的不对

5、称反应(chiralreagent);近年来，手性药物的应用越来越广泛，按1998年(4)不对称催化反应(chiralcatalysisorasymmetric的统计，全球最杨销的500种药物中，单一异构体药catalyticreaction).物占1/2以上。世界手性药物销售总额1995年为其中不对称催化反应以其催化量和可循环使用425亿美元，1997年为900亿美元，200(〕年已达1230的特殊优异性，被认为是近30年来有机化学领域中亿美元。最重要的突破之一。在不对称催化反应的发展中，美国孟山都公司Knowles和德国的Homer在1968年

6、分别发表了手性脚配体与锗金属配合物组成的手性催手性合成技术即不对称合成技术。自19世纪化剂进行的不对称均相催化氢化反应川，这是不对称万方数据2003年第17卷第3期化工纵横(Comments&ReviewsinC.1.)催化反应中高对映体选择的首次成功实例，开拓了不美元。野依良治报道了约在13MPa下用Ru(S-BI对称催化合成反应新领域，至今仍是国际有机化学界NAP)(OAc):为手性催化剂，成功地把6一甲氧基一2的热点研究领域，特别是不少化学公司致力于将不对一蔡基丙烯酸进行不对称催化氢化反应，得到(S)-称催化反应发展为手性技术(chimtec

7、hnology)和不对禁普生的经过，其e.e.值达97%，但其催化体系的反称合成工艺，其在现代工业生产中的重要性也日益凸应速度太慢，压力太高，难以工业化。此后A.S.Chan现出来。W.S.Knowles,野依良治、K.B.Sharpless也因等川改进了合成工艺和催化剂体系(图2)。孟山都他们在手性合成技术方面的杰出成就而获得2001年公司的a一芳基丙烯酸的不对称催化氢化合成工艺诺贝尔化学奖。同时还可用于另一个消炎镇痛药(S)一异丁基布洛芬(S一Ibuprofen)的合成，其e.e.值达到96%1".曰不对称催化技术在手性药物合成0C0213.解

8、A阳极工业中的应用Ro阴极cwo尹I多i峡02H1户tT3F--一2.1不对称催化氮化H1H2O不对称催化氧化反应是世界上