核酸疫苗免疫机制的研究

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1、第二军医大学博士学位论文核酸疫苗免疫机制的研究姓名：何颖申请学位级别：博士专业：遗传学指导教师：孙树汉20080501第二军医大学博士学位论文英文缩写A8ADAPPBSADMEMDMSODNaseE．coilE]DTAiELISAR气CSHBVHBXHCCPCRP13KPIM『TRT．PCRSDSST】艮廿刃阱缩略词表英文名称amyloid—betapeptidealzheimer’SdiseaseamyloidpeptideprecursorbovineserumalbuminDulbec．co’Smodifiedeagl

2、emediadimethylsulphoxidedeoxyribonucleaseEscherichiacoliethylenediamineIndffe虻'tenzyme—linkedimmunoadsorbentassayfluorescentactivatedcellsorterhepatitisBvirushepatitisBXproteinhepatocellularcarcinomapolymerasechainreactionphosphatidylinositol··3·-kinaseprotein—L-is

3、oaspartatemethy’ltransferasereversetranscriptionPCRsldiumdodelylsurfaceserine．threoninekinasereceptor-associatedproteinTissueplasminogenactivatorsignalpeptide中文名称B淀粉样蛋白阿尔茨海默病B淀粉样前体蛋白牛血清白蛋白DMEM培养基二甲基亚砜脱氧核糖核酸酶大肠杆菌乙二胺四乙酯间接酶联免疫检测流式细胞仪乙肝病毒乙肝病毒X蛋白原发性肝细胞癌聚合酶链式反应磷脂酰肌醇．3．激酶

4、蛋白异天冬氨酸甲基转移酶逆转录PCR十二烷基磺酸钠丝／苏氨酸激酶受体相关激酶组织纤维蛋白溶酶原激活剂信号肽独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：彳学位论文版权使用授权声明本入完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允

5、许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：导师签名：多叼—孑矽橛日期：矽括年r月、7日日期：年月日核酸疫苗免疫机制的研究摘要DNA疫苗又称核酸疫苗、基因疫苗，是近年来随着基因治疗技术的发展而产生的一种新型疫苗。由于DNA疫苗本身既有类似减毒活疫苗的优点，又有灭活疫苗或亚单位疫苗的安全性，不仅具有预防疾病的作用，同时还具有治疗疾病的作用。所以治疗性核酸疫苗成为近些年研

6、究的重点，并迅速地从治疗传染性疾病的研究扩展到非传染性疾病的研究。感染疾病预防性和肿瘤治疗性DNA疫苗的研究发展很快，而且有相当数量的临床实验正在进行。尽管DNA疫苗得到了快速而广泛的发展，但其总的免疫效果还不尽如人意。有的DNA疫苗在小动物实验中免疫效果很好，在大动物实验中效果欠佳；有的DNA疫苗在动物实验中能起到很好的免疫保护作用，但在临床试验中却不能保护受试者抵抗病原体的攻击。为了能解决DNA疫苗应用中的这些问题，新的用于增强DNA疫苗的研究策略层出不穷，但任何策略都是建立在对疫苗作用机制深刻认识的基础上，而关于DNA

7、疫苗的免疫机制目前尚不十分清楚。为了深入研究DNA疫苗的免疫机制，我们选择了两种疾病展开研究，一种是阿尔茨海默氏病(AD)，另一种是乙肝病毒(耶V)相关的原发性肝细胞癌(HCC)。阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是一种神经元退行性变疾病，是引起老年期痴呆最主要的原因。众所周知8淀粉样蛋白Ⅲ)在脑内沉积形成的老年斑(senileplaque，sP)是引起AD发病最主要的因素，减少AB淀粉样蛋白沉积的形成，是预防和治疗AD的一种新措施。继Schenk等人成功的用AB疫苗对PDAPP小鼠进行免疫治疗之后，

8、一些动物实验均发现该疫苗可以诱导产生有效治疗浓度的抗AB抗体，使AB沉淀减少，并改善动物的认知行为学表现。但在临床Ⅱ期试验中出现了中枢神经系统炎症反应和卒中，这些不良反应促使人们对A13疫苗的应用和机制更深入地去研究。也使我们研制具有A8免疫原性而又不具有其毒副作用的ABDNA疫苗势在必行