长春瑞滨衍生物的设计、合成和抗肿瘤构效关系研究

《长春瑞滨衍生物的设计、合成和抗肿瘤构效关系研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、M．S．ThesisDesign，SynthesisandStructure-ActivityRelationshipsofNewAnti·—tumorVinorelbineDerivative$CollegeofPharmaceuticalSciencesZhej／angUniversityofTechnologyHangzhou，P．R．Chfl哩aApril2013浙江工业大学嗍㈣卿学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体

2、已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：彳粥’嗥日期：R年舌月亨日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于l、保密口，在．年解密后适用本

3、授权书。2、不保密目。(请在以上相应方框内打“4”)作者签名：—酬多么罕导师签名：匕机邑日期：邝年6月岁日日期：侈年／月多日长春瑞滨衍生物的设计、合成和抗肿瘤构效关系研究摘要从植物长春花(Cantharanthusroseus)中分离得到的微管抑制剂长春碱(VBL)和长春新碱(VCR)作为优良的抗肿瘤药物，在临床上使用至今已有50多年。然而，它们在临床上依然遗留着一些问题，其中包括毒副作用较强，化学稳定性差等。因此，从上世纪70年代开始，各界研究者借助一系列的化学手段，对其进行各种不同的结构修饰，以期寻找到具有广谱、高效、低毒的新的长春碱类抗肿瘤药

4、物。本论文在总结先前研究者对长春碱构效关系研究的基础上，结合长春碱．微管蛋白复合晶体结构图，以长春碱家族中活性相对较好，化学稳定性相对较高的长春瑞滨(NVB)为先导物，对长春瑞滨的C．3位进行有序、系统的结构修饰，合成了26个长春瑞滨衍生物，并评价了它们对于抑制肿瘤A549细胞的体内、外增殖活性，总结了长春瑞滨C．3位的构效关系，并发现几个具有进一步深入研究价值的活性化合物。为了进一步降低长春瑞滨的毒性，改善其口服吸收，在长春瑞滨的C．4位进行了前药设计，合成了其C．4位接入不同的酯键基团的新衍生物。关键词：长春碱；长春瑞滨；微管抑制剂；癌症：构效

5、关系Design，SynthesisandStructure-ActivityRelationshipsofNewAnti·-tumorVinorelbineDerivativesABSTRACTVinblastine(VBL)andvincristine(VCR)，isolatedattheendofthe1950sfromtheperiwinkleplantCatharanthusroseus，wereagroupofantimitoticdrugsinhibitingtubulinpolymerizationintomicrotubulesa

6、ndhadbeenwidelyusedintheclinicformorethan50years．However,vinblastineandvincristinestillexhibitedsignificantdose-limitingtoxicitiesandchemicalunstability．Therefore，sincetheearly1970s，numerouseffortsinthefieldsofbothchemistryandbiologyhavebeenundertakeninanefforttoobtainmoreeffe

7、ctiveandlesstoxicHncaalkaloid-typeanaloguesexhibitingawiderspectrumofantitumorefficacy．BasedonthestudyoftheSARsofvinblastinesandtheX-raystructureofvinblastineboundtotubulin，wefocusedondevelopmentofnewderivativesbasedonvinorelbinefNVB)，whichshowshigherantitumoractivityandbetter

8、chemicalstabilityamongthefamilyofvincaalkaloids．Asaresult，wed