以果蝇为模型研究锌离子排泄的分子机制

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1、以果蝇为模型研究锌离子排泄的分子机制(申请清华大学理学博士学位论文)培养单位：生命科学学院学科：生物学研究生：尹赛指导教师：周兵教授二○一八年一月FunctionalstudiesofDrosophilazinctransportersrevealthemechanismforzincexcretioninMalpighiantubulesDissertationSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeof

2、DoctorofPhilosophyinBiologybyYinSaiDissertationSupervisor:ProfessorZhouBingJanuary,2018摘要摘要锌元素对于很多生命活动都是至关重要的。我们之前的研究鉴定了一系列的参与到果蝇膳食锌离子吸收过程中的锌转运蛋白。然而对于另外两个对于维持锌稳态平衡十分重要的生命过程，锌离子排泄和重吸收，我们了解的还很少。在这一工作中，我们通过遗传手段，筛选鉴定了果蝇中所有已知的ZIP家族和ZNT家族蛋白在果蝇马氏管锌离子代谢中的功能。通过筛选结果我们发现在Z

3、nT35C以外，Zip71B也参与到了果蝇锌离子排泄过程中。马氏管特异性的敲低Zip71B会导致马氏管细胞中锌离子水平的降低及身体中锌离子水平的升高，从而导致果蝇在锌过量情况下的生长缺陷。Zip71B定位于马氏管上皮细胞的基底膜一侧，将锌离子从血液循环中运入到马氏管上皮细胞中，在定位于马氏管细胞基顶膜一侧的ZnT35C上游发挥功能。我们的研究结果表明Zip71B参与到马氏管锌离子的转运过程,将身体中的锌离子转入马氏管细胞中，再由ZnT35C排出体外。值得关注的是，哺乳动物的ZIP5在果蝇中的表达，可以部分挽救由于果蝇Z

4、ip71B缺失导致的功能障碍。我们研究发现Zip71B的表达受锌离子诱导，通过在马氏管中响应锌离子来增强锌离子排泄功能，从而提升果蝇对高锌环境的抗性。我们还发现果蝇dZnT1在马氏管锌离子重吸收过程中发挥重要功能。此外，我们通过结石模型，发现敲低Zip71B和ZnT35C可以有效调节结石的形成，与其在马氏管锌离子代谢过程中的功能相符。我们的研究结果揭示了一个相对完整的果蝇马氏管锌离子代谢的模型，也为哺乳动物中相关研究提供了很好的借鉴。关键词:锌离子代谢平衡；果蝇；锌离子排泄；锌离子重吸收IAbstractAbstrac

5、tZincisanessentialmetalinvolvedinmanyphysiologicalprocesses.PreviousworkhasidentifiedasetofzinctransportersinvolvedinDrosophiladietaryzincabsorption.However,zincexcretionandreabsorption,theothertwoimportantprocessestomaintainzinchomeostasis,arenotaswellunderstoo

6、d.Inthiswork,wescreenedallthepotentialzinctransporterZipandZnTmembersfortheirlikelyrolesinzincexcretioninMalpighiantubules,aninsectorganfunctionallyanalogoustomammaliankidneys.Zip71B,inadditiontothepreviouslycharacterizedZnT35C,wasidentifiedasbeingcriticalinzinc

7、excretion.Tubule-specificknockdownofZip71Breduceszincaccumulationinthetubules,butincreaseszinclevelsinthebody,resultinginsurvivaldefectunderzincexcessconditions.Zip71Bislocalizedtotheplasmamembraneatthebasolateralsideofthetubules,andisfunctionallyepistatictothea

8、picallylocalizedZnT35Cinregulatingthetubulezinchomeostasis.OurresultsindicatethatZip71Bisinvolvedinzincimportintothetubularcellsfromthecirculation,andZnT35Cinturneffl