高糖诱导人脐静脉内皮细胞表达et-1、emmprin中的作用机制的探讨及茶多酚的干预影响

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：王悬两导师签二级学院领导盖章：砖／弓年弓河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文

2、中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：王般两新裤艘乃B譬专月握日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文高糖诱导人脐静脉内皮细胞表达ET-1、EMMPRlN中的作用机制的探讨及茶多酚的干预影响—xL—L日q吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯．18}日木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．．．．．1R附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．27讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．33参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．33综述p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在糖尿病慢性并发症中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．48

4、个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．49中文摘要高糖诱导人脐静脉内皮细胞表达ET-1、EMMPRIN中的作用机制的探讨及茶多酚的干预影响摘要目的：糖尿病血管病变是糖尿病患者致残、致死的首要原因，糖尿病血管病变发病机制复杂，至今尚未明了。近年来越来越多的研究显示，血管内皮细胞损伤与2型糖尿病的血管病变病理过程密切相关【IJ。内皮素一1(Endothelin．1，ET一1)为较强的缩血管物质，是体现内皮功能障碍的一个重要指标，在糖尿病血管病变中具有重要的作用【24】。细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(extracell

5、ularmatrixmetalloproteinaseinducer，EMMPRIN)通过下调内皮细胞的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，从而减少细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)的降解，导致血管外基质的病理性重建，进而引起糖尿病血管病变。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteinkinase，MAPK)通路是细胞应激和损伤反应的主要信号转导通路【5J，其中与内皮细胞损伤关系最为密切的是p38MAPK。血管内皮细胞(Vascularendot

6、helialcells，VECs)在高糖的作用下，使p38MAPK信号通路激活，导致VECs损伤及功能障碍，既可以使E■1合成增加，引起血管收缩及平滑肌细胞增殖；又可以使EMMPI洲表达下调，EMMPRIN通过一种旁分泌的方式作用于VECs，下调内皮细胞M1c[Ps的表达【6‘71，从而减少ECM的降解，造成过多的ECM在血管外积聚。ET-1、EMMPRlN的共同作用介导了糖尿病血管病变的发生、发展。SB203580通过竞争性结合p38的ATP结合位点而发挥抑制作用，是研究p38MAPK通路应用最广泛的抑制剂。研究显示Ls，9J，一定浓

7、度的茶多酚(TeaPolyphenols，TPs)具有对抗血管内皮细胞损伤，从而预防糖尿病血管病变的作用。本实验通过高糖培养人脐静脉内皮细胞(Humanumbilicalveinendothelialcells．HUVECs)，观察HUVECs的活性及ET-1、EMMPR／N的表达变化，同时应用茶多酚SNp38MAPK特异性抑制剂sB203580进行干预，观察茶多酚对内皮细胞活性的影响，探讨其可能机制，为临床防治糖尿病血管病变提供理论依据。方法：体外培养人脐静脉内皮细胞株，取生长状态良好的对数期细胞中文摘要用于实验。将细胞分为15组：l

8、正常对照组(NG组，含5．5mmol／L葡萄糖)2高糖组(HG组，含30．0mmol／L葡萄糖)3高渗对照组(Mannitol组，5．5mmol／L葡萄糖+24．5mmol／L甘露醇)4茶多酚干预组：(1)