microrna-497在肝细胞癌中的表达、预后及调控侵袭转移的机制研究

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1、万方数据指导小组成员钦伦秀教授叶青海教授任宁副教授董琼珠博士贾户亮博士周海军博士万方数据博二l：论文日录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-⋯⋯⋯⋯～⋯一1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4第一部分miR一497在肝癌中的表达、预后及功能实验茜订一言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8丹U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16讨{仑

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30第二部分miR-497促进肝癌侵袭转移的机制研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35fjU舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯Jb材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯76主要创新点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯77文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78主要英文缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯94j变调}⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯95附件⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯96论文声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯封三万方数据博：上论文中文摘要肝细胞癌(hepatoce]lularcarcinoma，HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，全

4、球每年HCC死亡病例数达600，000，居全球癌症死因的第三位。虽然肝癌的根治性切除、肝移植、综合治疗已经明显改善了肝癌的预后，但肝癌的5年生存率仍长期徘徊于30％-40％。HCC的发牛和发展是一多步骤的复杂过程，涉及到众多癌基因和抑癌基因的异常表达，阐明HCC发生发展过程中的分子机制，特别是转移相关的机制，对发展有效的防治策略尤为重要。微小RNA(microRNA，miRNA)是一类长度为17-25个核苷酸的非编码RNA。miRNAs作为转录后调控因子，可与靶基因的3’非读码区(3’uTR)特异性结合，诱导靶基因mRNAs的降解或抑制其翻译，调控靶基因的表达。迄今在人

5、类基因组中证实的miRNAs已超过1000个。MiRNAs参与了生命过程中的一系列重要进程，包括肿瘤的发生、发展和转移。MiRNAs在HCC的发生发展中也具有重要作用，可调控HCC细胞的生长、凋亡、侵袭转移和DNA甲基化等众多病理进程。尽管近年来对于miRNAs调控肝癌发生发展的研究已经取得了较大的进展，但是绝大多数miRNAs在肝癌中的作用及其作用机制依然未知，迫切需要进一步研究。MiR一497属于miR—15家族中的一员，这个家族包括miR一15，miR-16，miR一195等。在人类肿瘤中，miR一15家族在许多肿瘤中表达下调，扮演着潜在的抑癌基因的功能。近来亦有

6、证据表明，miR一15家族成员在一些肿瘤中表达上调，发挥了癌基因的功能，例如miR一15在子宫颈癌和头颈部鳞状细胞癌表达上调，miR一497在胰腺癌中高表达等。目前miR一15家族成员在肝癌领域中的研究相对局限，在前期实验中我们研究了miR-195和miR-497在肝癌中的表达及预后关系，发现相比癌旁组织，miR一497的表达明显升高，并且和肝癌的侵袭转移相关，这促使我们对其进行深入的探讨。本实验将对miR一497在肝癌中的表达、预后、功能及侵袭转移相关的机制展开研究。方法和结果1、miR一497在肝癌中高表达并且和肿瘤转移复发相关。我们利用Taqman探针检测50例肝

7、癌患者及相应的癌旁组织中miR一497的表达，结果显示miR一497在肝癌中明显上调(P=O．0063)。然后将121例肝癌按有无癌栓，有无复发分组。有癌栓组miR-497的表达量显著高于无癌栓组(P=O．009)。复发组的表达也明显升高(P=O．0303)。我们也证实miR一497在肝癌细胞系中的表达高于肝正常细胞系，高侵袭细胞系的表达高于低侵袭细胞系。2、miR一497与临床病理特征的联系及在肝癌中的预后意义。121例肝癌临床病理特征分析证实miR一497和血管侵犯及TNM分期密切相关万方数据博士论文中文摘要(P=O．005，P=O．