多取代氨基噻吩类吡咯竣酸类p53-mdm2结合抑制剂的设计、合成及生物活性评价

《多取代氨基噻吩类吡咯竣酸类p53-mdm2结合抑制剂的设计、合成及生物活性评价》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、垒亟垡氢基噻睑娄Z唑喳逡酸娄卫墅：幽婴迪缱佥控剑剂数遮让!佥盛丞生堑适!眭迁盆论文作者签名：丛塑指导教师签名：论文评阅人I：丞自隐名评阅人2-丞囱隐丝评阅人3：丞自隐名评阅人4：丛自隐丝评阅人5：丞囱隐名答辩委员会主席：直发俊砑究员国塞堑药篮选生!堂委员1：谢欣珏究员国塞堑荭篮选生!堂委员2：翅查进珏窥员主整睦土连药堑所委员3：曾苤数接浙江太堂药堂睦委员4：扬选数援浙婆太堂蕴堂睦委员5：委员6：Author’ssignature：一●'●Supervlsor’sslgnature：Thesisreviewer1：Thesisreviewer2：Thesisr

2、eviewer3：Thesisreviewer4．Thesisreviewer5：Chair：￡盟￡挝鱼旦E蓟丛n至h星盟丛Qn鱼!￡曼n!丛鱼￡旦盟gS璺r曼星也ngCommitteeman1：￡煦￡Xi璺Xi塾!蛙N型iQn垦!￡星邀丛鱼￡Q出gS曼盟曼ni塾gCommitteeman2：￡￡Q￡珏丛)＆丛hQngSh垒ngh垒iln￡!i!丛!曼Q￡丛丛坌￡i垒M曼di鱼亟Committeeman3：￡￡Q￡Z星ng曼丛兰鱼自i垒坠g堕niy曼￡§i!YCommitteeman4：￡￡Q￡№g垦Q圣h自i垒ng型niY星￡§i!YCommitteema

3、n5：Committeeman6：Dateoforaldefence：』坠旦曼三，2Q!三浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿态堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文储始王崃造、签字魄础年∥月争日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝婆太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘

4、，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝婆太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：≥l弓年盈岛6只4B锄张书∽签字日期：少，亏年‘月厂日浙江大学博士学位论文致谢致谢在论文完成之际，首先要感谢我的导师胡永洲教授。从初踏浙大校园的兴奋到今日留恋紫金港的一草一木，感谢胡老师一路以来的指引和鼓励，不断激励我在科研道路上开拓创新，在人生道路上奋斗进取。胡老师高尚的人格魅力、深厚的学术造诣、高度的敬业精神、严谨的治学态度使我受益匪浅，

5、是我终身学习的榜样。感谢本课题组刘滔副教授、盛荣副教授、董晓武博士、李新博士在学习、二【作和生活上的精心指导和无私帮助。感谢姚爱平老师一直以来在学业和生活上给予的细心关怀和照顾。感谢药学院肿瘤与内分泌药理研究室的杨波教授、何俏军教授，张蕾、裘旎、刘晓文同学进行的抗肿瘤活性数据筛选工作。感谢读书期间各位师兄弟姐妹和同学，你们给了我很多帮助，也让我的读博生活丰富多彩。特别感谢我的父母，多年来为我付出心血，多年来对我坚定支持，让我可以为理想而奋斗。本文参考了国内外许多专家学者的重要著作和文献资料，他们卓越的研究成果给了我很大的启迪和帮助，在此向本文所有参考文献的作

6、者表示感谢!最后，向在百忙中抽出时间参加答辩会并提出宝贵意见的各位专家表示衷心地感谢!王味思2013年6月于浙江大学浙江大学博士学位论文致谢lI浙江大学博士学位论文摘要摘要恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一，并已成为我国城市居民的第一死因。研究表明，p53基因是-9人类恶性肿瘤相关性最高的肿瘤抑制因子之一，可通过DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡等方式发挥抑制肿瘤作用。而癌基因MDM2的表达产物MDM2蛋白可-9p53蛋白结合，调控p53的转录活性和稳定性，抑制p53正常的生物学功能，从而促进肿瘤的发生和发展。大量研究表明，阻断p53．MDM2相互作用可引

7、起p53的聚集和激活，促使肿瘤细胞生长阻滞或凋亡，是一种有效的癌症治疗策略。近年来，小分子p53．MDM2结合抑制剂由于其在肿瘤治疗方面的潜在应用前景而备受关注。为寻找全新母核结构的p53．MDM2结合抑制剂，本论文利用计算机辅助药物设计方法构建了p53．MDM2结合抑制剂的三维药效团和分子对接模型，利用此模型对Maybridge数据库和本实验室化合物库进行虚拟筛选，获得了具良好生物活性的3,4，5．三取代氨基噻吩衍生物MCL0527。在此基础上，根据其结构特征，结合骨架迁越、电子等排等理性药物设计方法对MCL0527进行结构优化，设计合成了764"-3,4

8、，5．三取代氨基噻吩类衍生物和类似物。所得化合物(均