透脑屏障的模拟脑源性神经营养因子融合多肽的神经保护作用及机制研究

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1、分类号学号D200877999学校代码10487密级博士学位论文透脑屏障的模拟脑源性神经营养因子融合多肽的神经保护作用及机制研究学位申请人：吴媛媛学科专业：病理学与病理生理学指导教师：王建枝教授答辩日期：2013年5月ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofDoctorofPhilosophyinMedicineNeuroprotectiveeffectsofalowmolecularweightpeptide

2、asmimeticofBDNFinAlzheimer’sDiseaseModelsPh.D.Candidate:WuYuanyuanMajor:PathologyandPathophysiologySupervisor:Prof.WangJianzhiHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430030,P.R.ChinaMay,2013独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中已标明引用的内

3、容外，本论文不包含任何其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：吴媛媛日期：2013年5月10日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在

4、______年解密后适用本授权数。本论文属于不保密□√。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：吴媛媛指导教师签名：王建枝日期：2013年5月12日日期：2013年5月12日华中科技大学博士学位论文目录中文摘要…………………………………………………………………………………1英文摘要…………………………………………………………………………………3前言………………………………………………………………………………………5材料与方法………………………………………………………………………………7结果……………………………

5、…………………………………………………………19讨论………………………………………………………………………………………39小结………………………………………………………………………………………42主要创新点………………………………………………………………………………42下一步工作设想…………………………………………………………………………42参考文献…………………………………………………………………………………43综述………………………………………………………………………………………52参考文献…………………………

6、………………………………………………………60附录一：博士期间参与的其他课题……………………………………………………67附录二：博士期间发表或待发表的文章和专利………………………………………88附录三：攻读博士学位期间获奖和参加国际学术会议情况…………………………89附录四：中英文缩略词对照表…………………………………………………………90致谢………………………………………………………………………………………92华中科技大学博士学位论文透脑屏障的模拟脑源性神经营养因子融合多肽的神经保护作用及机制研究中文摘要背景：阿

7、尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种临床表现为进行性记忆认知功能障碍的神经退行性疾病，是最常见的老年期痴呆，且患病率日趋上升，给家庭和社会带来了沉重的负担。由于其病因和发病机制复杂，目前尚无特效药。脑源性神经营养因子（Brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）是一类对多种神经元均有保护作用的神经营养因子，可通过激活TrkB受体及其下游Erk1/2和Akt信号转导通路促进神经元的存活、增殖分化和损伤修复。由于BDNF分子量大不能透过血脑屏障和药物半衰期较短等因

8、素，大大制约了BDNF的临床应用。因此，我们在本研究中应用具有穿透生物膜作用的TAT肽和模拟BDNF的核心片段组成一段融合多肽。目的：研究由TAT肽和模拟BDNF的核心片段组成的融合多肽是否具有神经保护和促进学习记忆能力，并探讨其作用机制。方法：本实验首先用EGFP标记TAT，检测其透过血脑屏障的能力。然后分别在东莨菪碱所致痴呆的大鼠模型和APP转基因小鼠模