pi3kakt信号通路对上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药与上皮间质转化关系的影响

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：却毛导师签章-帅二级学院河北医科大学-->,．ofl年{月．r习日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果

2、，指导老师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：研乞导师签章：【rLpI{．年’月zP日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯O0oaOooloo⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··13研究论文P13K／Akt信号通路对上皮性卵巢癌细胞顺铂耐药与上皮间质转化关系的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OO014日IJ舌“⋯““⋯⋯⋯一”⋯⋯”“一“⋯⋯⋯⋯”一⋯一”“””“”“’材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15

3、结果⋯⋯⋯⋯⋯······⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34讨论·····⋯⋯··⋯⋯⋯···⋯····⋯·⋯············⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·“···36结论⋯0080SO001⋯⋯⋯⋯⋯”．．”⋯⋯⋯⋯⋯“““⋯39参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39综述卵巢癌化疗耐药机制的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44致{射⋯“·000·oloo⋯⋯”一““·O0aoo””⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯一⋯．．一59个人简历⋯00010QO

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60中文摘要P13K／Akt信号通路对上皮性卵巢癌细胞顾铂耐药与上皮问质转化关系的影响摘要目的：卵巢癌是女性生殖器官恶性肿瘤之一，其中最常见的是上皮性卵巢癌(Epithelialovariancancer,EOC)，由于其发病隐匿，缺乏早期诊断方法，多数患者确诊时已属晚期，并发生腹腔及远处转移，死亡率居妇科恶性肿瘤首位，严重威胁女性的健康和生命。目前，彻底的肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗是卵巢癌的主要治疗方法。但是，由于肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，严重影响了治疗效果，导致5年生存率仍然徘徊在30％．40％。因此，探索上皮性卵巢癌

5、化疗耐药的分子机制及克服策略，对改善化疗药物的临床疗效，降低卵巢癌患者的死亡率具有重要意义。近年来研究显示，上皮．间质转化(Epithelial．mesenchymaltransiti．on，EM'r)与肿瘤化疗耐药密切相关。EMT是指在特定的生理和病理情况下，上皮表型细胞转化为间质表型细胞的过程，同时，细胞骨架发生重塑，侵袭迁移能力增加，抗凋亡能力增强，上皮及间质细胞标志物表达改变。肿瘤耐药是肿瘤化疗失败和复发的关键因素。铂类作为上皮性卵巢癌治疗的一线化疗药物，由于持续化疗产生的获得性耐药常致治疗失败。越来越多的证据表明，EMT不仅在肿瘤的进展和转移中发挥重要作用，而且参与肿瘤

6、的耐药与复发，避免细胞外信号对肿瘤细胞的作用，促使其逃逸凋亡机制。磷脂酰肌醇．3．激酶／丝氨酸．苏氨酸蛋白激酶B(phosphoinositol-3-kinase／serine-threonineproteinkinaseB，PDK／Akt)信号途径是细胞内重要的信号转导通路，在肿瘤的进展、转移、化疗耐药等活动中发挥重要的生物学功能。但是，目前对上皮性卵巢癌化疗耐药与EMT的相关性研究仍然有限，因此探讨卵巢癌化疗耐药与EMT的内在联系及信号转导途径，对深入理解卵巢癌的耐药机制，寻找新的干预靶点具有重要意义。本研究通过体外培养上皮性卵巢癌细胞株和卵巢癌顺铂耐药细胞株，观察两种细胞的

7、形态、迁移能力、EMT分子标志物及P13KJAkt信号通路中文摘要效应分子表达水平的差异，旨在探讨上皮性卵巢癌耐药细胞是否发生EMT及其分子机制，同时进一步研究P13K／Akt信号通路抑制剂LY294002能否逆转卵巢癌耐药细胞的EMT表型，增强其对顺铂的敏感性，拟为上皮性卵巢癌的化疗耐药机制和治疗策略提供新思路。方法：将人卵巢浆液性囊腺癌细胞株SKOV-3、人卵巢浆液性囊腺癌顺铂耐药细胞株SKOV-3／DDP置于37℃，饱和湿度5％C02，含lO％胎牛血清的RPMI．1640培