匹伐他汀后处理联合缺血后处理减轻在体糖耐量异常大鼠心肌缺血%2f再灌注损伤

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1、匹伐他汀后处理联合缺血后处理减轻在体糖耐量异常大鼠心肌缺血/再灌注损伤中文摘要缺血后处理能减轻心肌缺血再灌注损伤(MIRI)已成共识。近年，研究证实他汀类药物在心肌缺血再灌注损伤过程中也具有心肌保护效应，与其抗氧化作用和激活磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶-内皮型一氧化氮合酶(PI3K-Akt-eNOS)信号通路等机制有关。目前，已有实验证明缺血后处理和他汀后处理同时干预心肌缺血再灌注模型，也能通过激活PI3K-Akt-eNOS信号通路发挥心肌保护作用。但是在糖耐量异常(IGT)状态下，其心肌保护作用是否仍然存在及其可能作用机制尚不清楚。目的:建立实验性糖耐量异常大鼠心肌缺血

2、/再灌注损伤模型，探讨匹伐他汀后处理联合缺血后处理对在体糖耐量异常大鼠心肌缺血/再灌注损伤是否具有保护效应及其可能的机制。方法:(1)清洁级、雄性Wistar大鼠117只，随机分为正常对照组(A组，n=12)，糖耐量异常模型组(B组，n=105只)。B组注射链尿佐菌素30mg/kg后普通饲料喂养，4周后测体重、空腹血糖，并经OGTT实验测定糖耐量，测0.5h、1h、2h血糖，全自动生化仪检测甘油三酯、总胆固醇，ELISA法测定血胰岛素水平及胰腺组织HE染色观察。(2)选取成模糖耐量异常Wistar大鼠72只，随机分为6组(n=12):假手术组(B1组)，冠脉只穿线，但不结扎；缺血/再灌

3、注对照组(B2组)，结扎LAD30min，之后再灌注2h；缺血后处理组(B3组)，于缺血30min后，再灌注即刻连续给予3次10s再灌注(R)/10s缺血(I)；匹伐他汀后处理组(B4组)，于缺血30min后，再灌注前3min颈外静脉缓慢推注匹伐他汀0.1mg/kg；匹伐他汀后处理+缺血后处理组(B5组)，再灌注前3min颈外静脉缓慢推注匹伐他汀0.1mg/kg，再灌注即刻给予连续3次10sR/10sI；匹伐他汀后处理+缺血后处理+PI3K抑制剂(LY294002)组(B6组)，分别于再灌注前15min、前3min经颈外静脉缓慢推注LY2940020.3mg/kg、匹伐他汀0.1mg/

4、kg，再灌注即刻予连续3次10sR/10sI。氯化三苯基四氮唑(TTC)染色测定心肌梗死面积，电镜观察心肌细胞线2粒体超微结构变化，Western-blot法测定心肌组织总Akt蛋白、磷酸化Akt蛋白、总eNOS蛋白及磷酸化eNOS蛋白的表达。结果:(1)与正常对照组(A组)相比，糖耐量异常组(B组)空腹血糖水平无显著性差异(3.14±1.40mmol/Lvs.3.92±0.97mmol/L，P>0.05)，体重明显增加(305.37±19.30gvs.352.84±43.24g，P<0.05)。B组血清空腹胰岛素水平较A组无明显差异(25.62±3.54mIU/mlvs.23.45.

5、±2.40mIU/ml，P>0.05)，B组2h胰岛素水平均较A组显著增高(67.28±2.43mIU/mlvs.39.86±5.98mIU/ml，P<0.05)。(2)与假手术组(B1组)相比，缺血/再灌注损伤组(B2组)心肌梗死面积显著增高{(70.1±3.1)%vs.(0±0)%，P<0.05}，线粒体评分明显升高(3.24±0.74vs.0.00±0.00，P<0.05)。(3)与缺血/再灌注组(B2组)相比，缺血后处理组(B3组)、匹伐他汀后处理组(B4组)、匹伐他汀后处理+缺血后处理组(B5组)心肌梗死区面积均明显减小(P<0.05)，心肌细胞线粒体超微结构损伤明显减轻(P

6、<0.05)，均能通过激活PI3K通路，诱导Akt磷酸化及其下游eNOS磷酸化水平明显增高(P<0.05)，血清CK-MB均明显降低(P<0.05)。(4)与单纯缺血后处理组、单纯匹伐他汀后处理组比较，匹伐他汀后处理+缺血后处理组心肌细胞梗死区面积明显减小{(33.4±6.5)%vs.(45.3±4.6)%，(43.2±4.1)%，P<0.05}，心肌细胞超微结构损伤明显减轻(1.23±0.68vs.2.28±0.77，2.33±0.79，P<0.05)，Akt磷酸化和eNOS磷酸化水平均明显增加(P<0.05)，血清CK-MB明显降低(P<0.05)。(5)匹伐他汀后处理+缺血后处理

7、+LY29400组(B6组)Akt磷酸化及eNOS磷酸化表达水平较单纯缺血后处理组、单纯匹伐他汀后处理组及匹伐他汀后处理+缺血后处理组明显降低，表明PI3K抑制剂LY294002能够阻断匹伐他汀后处理、缺血后处理及匹伐他汀后处理+缺血后处理对PI3K通路的激活。结论:(1)通过对大鼠尾静脉注射链脲佐菌素，4周后成功建立糖耐量异常大鼠模型；在此基础上建立大鼠心肌缺血/再灌注损伤模型，为研究其发生心肌缺血/再灌注损伤的机制及其可能相关的激酶信号通路