晚期糖基化终产物对足细胞自噬轴的影响

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕去学位论文晩期糖基化终产物对足细胞自随轴的影响Ｔｈｅｉｎ日ｕｅｎｃｅｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｏｎ也ｅａｕｔｏｐｈａｇｙｆｌｕｘｏｆｏｄｏｃｔｅｓｐｙ谈晓凡导师姓名＾专业名热内科学（巧脏巧学）培养类型学术型２０－－论文提交日巧１５０３２７南方医科大学２０１２级硕±学位论文晚期糖基化终产物对足细胞自隨轴的影口向Ｔｈｅｉｎ凸ｕｅｎｃｅｏｆａｄｖａｎｃｅｄｌｃａｔｉｏｎｅ

2、ｎｄｒｏｄｕｃｔｓｏｎｔｈｅｇｙｐａｕｔｏｐｈａｇｙｆｌｕｘｏｆｏｄｏｃｔｅｓｐｙ课题来源：国家自然科学基金面上项目（编号：８１２７０７８４）学位申请人谈晓凡导师姑違史伟教授专业為称内科学（肾脏病学）培养类型学术型培养层次硕壬研究生所在学院南方医科大学研究生学院答辩委貢会主席章斌教授Ｖ答辩委员会成员王文健教授徐安平教授义抑＾汤水福教授Ｍ＇郑智华教授ｔＭ／令、卢２０１５年０５月１９日广州硕±学位论文晩期糖基化终产物对

3、足细胞自禮轴的影喃硕古研究生：谈晓凡指导老师：史伟摘要研究背景随着时代的快速发展人类社会生活水平不断提高，糖尿病的患病率在发展一中国家的增长速度快速提高。在肾脏疾病领域，随么而来的是大人类健康杀－Ｄ手ｉａｂｅｔｉｃｎｅｈｒｏａ也ＤＮ）呈逐糖尿病肾病（，ｐｐｙ，年上升的趋势不断增加现如今５０％－ｅ全世界范围内约的终末期肾衰竭（Ｅｎｄｓｔａｇｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）患者来源于ＤＮ，是构成ＥＳＲＤ重要的组成部分。较之２０世纪，目前越来越多的患者需要肾脏替代治疗来维持生命，为区域经济带来了严重的负担

4、。因此，及早干预、延缓ＤＮ的进展显得尤为重要。ＤＮ一是糖尿病全身微血管并发症中常见且重要的并发症之。在中国ＤＮ是除原发性肾小球皆炎外ＥＳＲＤ的最主要组成部分，是糖尿病患者死亡的重要病因。，目前针对ＤＮ的治疗远达不到理想水平。然而，ＤＮ的进展仍不能被很好的控制其主要原因来源于对ＤＮ发病机制了解的不够深入，缺乏针对ＤＮ发生发展中关键环节的干预措施来指导临床治疗。由此可见，ＤＮ发病机制的研究对临床制定干预措施、延缓ＤＮ进展具有重要意义。研究表明ＤＮ引起的肾损伤主要在肾小球。肾小球发挥滤过功能的关键在于肾小球滤过膜，肾小

5、球滤过膜主要由毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜Ｇｌｌｏｍｅｒｕａｒｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｅｒａｎｅ。，足，ＧＢＭＷ及足细胞组成其中细胞在维持（）一肾小球滤过膜功能中的关键作用已被阐明，足细胞病更是归为类重要的腎脏疾病。大量研究表明，，足细胞损伤与ＤＮ的发生发展存在因果关系是ＤＮ引起肾Ｉ摘要损伤的关键环节。晩期糖基化终产物（Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｋｍｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）一是ＤＮ进展中个关键致病因子，在介导ＤＮ足细胞损伤中发挥着重要作用。然而，ＡＧＥＳ介导足细胞损伤的具体机制至今尚未明确。

6、近期研究发现肿瘤细胞内晚期糖基化终产物受体（ＲｅｃｅｔｏｒｏｆａｄｖａｎｃｅｄｌｃａｔｉｏｎｅｎｄｒｏｄｕｃｔｓＲＡＧＥ）的活化ｐｇｙｐ，可通过提高细胞自幢水平抵御化疗药物的疗效。ＡＧＥＳ是ＲＡＧＥ的重要配体，且ＲＡＧＥ在正常机体足细胞中活性水平低，在ＤＮ疾病状态下足细胞ＲＡＧＥ活性増强。那么在ＡＧＥＳ介导足细胞损伤的过程中，足细胞自隨水平会出现何种改变？送种改变又将发挥何种作巧呢？自瞻是生物体依赖溶酶体对自身大分子蛋白Ｗ及受损细胞器进行自我降解的生理活动，在维持生物体正常功能化及抵御外界刺激中发挥着重要作用。

7、自唆可分为大自隨、小自隧Ｗ及分子伴侣介导的自瞻。通常意义上所指的自唆为２００Ｈｒｔｌ大自唆，本文所研究的对象也为大自晦下简称为自唆）。１年ａｅｂｅｎ等发现足细胞自隆水平较肾小球其他细胞明显活跃，该发现符合足细胞终末分化期细胞的特殊性。同时Ｈａｒｔｌｅｂｅｎ等阐明：虽然先天性足细胞自唆缺陷的小鼠可发育为正常小鼠，但随年龄的增长足细胞自幢缺陷小鼠对自身稳态的维持明显劣于正常小鼠，且对肾小球疾病的易感性明显大于正常小鼠，足细胞商自。可见瞻水平在足细胞正常功能的维持中不可或缺。一，包含自隆体形成阶段现目前研究表明自唆的发生为

8、个动态过程、自睡体与溶媒体顧合形成自嗟溶酶体阶段及自瞻溶酶体降解阶段，并被理解为自噓一轴，其过程中任阶段发生障碍均