血尿酸水平与2型糖尿病患者下肢动脉病变的相关性研究

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授予单位代码10089学号或申请号13151HebeiMedicalUniversity硕士学位论文在职科学学位血尿酸水平与2型糖尿病患者下肢动脉病变的相关性研究学位申请人：商书霞导师：宋光耀教授马慧娟教授专业：内科学二级学院：河北省人民医院2015年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指异下，山本人独立完成。本学位论文研宂所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所冇。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第•署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等矢丨I识产权均归河.1匕医科大学所冇s否则，承担相应法律责任。研究生签名导师签章:河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研宂丨：作及取得的研宂成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人己经发农或撰写的研宂成果，指导教师对此进行了审定。木论文山本人独立撰写，文责自负。研宂生签名J'月-^0 目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………4研究论文血尿酸水平与2型糖尿病患者下肢动脉病变的相关性研究前言……………………………………………………………………7材料与方法……………………………………………………………7结果……………………………………………………………………11附图……………………………………………………………………14附表……………………………………………………………………15讨论……………………………………………………………………21结论……………………………………………………………………27参考文献………………………………………………………………28综述高尿酸血症与糖尿病微血管病变的最新研究……………………32致谢…………………………………………………………………………45个人简历……………………………………………………………………462 中文摘要血尿酸水平与2型糖尿病患者下肢动脉病变的相关性研究摘要目的：2型糖尿病（T2DM）下肢动脉病变（LEAD）是T2DM的主要并发症之一。LEAD可导致糖尿病足坏疽甚至截肢等严重后果。血尿酸是嘌呤代谢终产物，研究发现，血尿酸水平升高可致内皮细胞功能障碍，从而导致血管病变的发生。但是，血尿酸是否与T2DM患者血管并发症的发生发展密切相关，还需要更多临床试验进一步证实。本课题收集河北省人民医院内分泌科住院T2DM患者的临床资料，分析T2DM患者并发下肢动脉病变的危险因素，并探讨血尿酸水平与T2DM患者下肢动脉病变的相关性。方法：本研究收集了河北省人民医院于2013.9-2014.7期间内分泌科住院病例431例，男性238例，女性193例，年龄在41～83岁之间，病程在1～25年之间。根据有无LEAD将研究对象分为两组，即LEAD组和Non-LEAD。所有病例均根据世界卫生组织WHO（1999年）制定的糖尿病诊断标准。记录年龄、病程、身高、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)、血尿酸（SUA）、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶（У-GT）。采用动脉硬化检查装置/血压脉波检查装置测定踝肱指数（ABI）。下肢动脉硬化狭窄或闭塞性病变采用超声多普勒检查。所有数据统计均使用SPSS软件分析。结果：1一般资料分析LEAD组182例患者中，男性99例（54.4%），女性83例（45.6%），平均年龄64.38±12.44。Non-LEAD组249例患者中，男性139例（55.82%），女性110例（44.18%），平均年龄62.67±11.86岁。两组间SBP、病程比较有统计学差异（P＜0.05）。年龄、BMI、DBP在两组间无差异（P＞0.05）。1 中文摘要2生化指标分析LEAD组FPG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、ApoB明显高于Non-LEAD组，而HDL-C、ApoA1低于Non-LEAD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而TC、2hPG、Cr、BUN、ALT、AST、У-GT在两组之间无差异（P＞0.05）。32型糖尿病LEAD的危险因素分析采用logistic回归分析以有无LEAD为因变量，以各危险因素为自变量，入选年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、ApoB、HDL-C、ApoA1建立回归方程，最终有7个自变量选入回归方程：SBP（OR：1.02，95%：1.00-1.03，P=0.029）、FPG（OR：1.20，95%：1.11-1.30，P＜0.001）、HbA1c（OR：1.17，95%：1.06-1.30，P=0.002）、HDL-C（OR：0.28，95%：0.14-0.55，P＜0.001）、SUA（OR：1.01，95%：1.00-1.01，P＜0.001）、ApoA1（OR：0.04，95%：0.01-0.16，P＜0.001）、ApoB（OR：8.99，95%：2.91-27.77，P＜0.001）。4根据血清尿酸四分位数将受试者分为四组,分别为：Q1≤252umol/L，108例；Q2：253-323umol/L，108例；Q3：324-430umol/L，107例；Q4≥431umol/L，108例。从Q1到Q4组，LEAD发病率分别为22.2%、26.9%、49.5%、70.4%。Q1组与Q2组间LEAD发生率差异无统计学意义（P=0.429）；与Q1组相比，Q3组、Q4组LEAD发病率显著升高，差异有统计学意义（均为P＜0.001）。冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）Q1组患病率低于Q3、Q4组（分别为P=0.003，P＜0.001）；糖尿病肾病（DN）Q1组患病率低于Q3、Q4组（分别为P=0.039，P＜0.001）；糖尿病周围神经病变（DPN）Q1组低于Q3、Q4组（均为P＜0.001）；糖尿病视网膜病变（DR）Q1组患病率均低于Q3、Q4组（分别为P=0.001，P＜0.001）；而与Q1组相比，Q2组、Q3组、Q4组脑血管病（CVD）及糖尿病足（DF）患病率差异无统计学意义（P＞0.05）。5通过Logistic回归分析显示，与血尿酸Q1组相比，血尿酸Q3、Q4组的LEAD发生率明显升高，OR值和95%CI分别为3.44(1.90-6.20)、8.31（4.50-15.35），P值均＜0.001。在调整病程、BMI、血压后，OR值和95%CI分别为2.99(1.62-5.52)、9.45(4.74-18.86)，P值均＜0.001。进一步调整FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、BUN、У-GT、ApoA1和ApoB后，OR值和95%CI分别为2.31(1.08-4.92)、6.44(2.76-15.01)，P值仍均＜0.001。2 中文摘要结论：1血尿酸水平升高与T2DM并发症密切相关。随着血尿酸水平升高，T2DM患者LEAD发生率增加；高血尿酸水平是2型糖尿病患者下肢动脉病变的危险因素。2病程、TG、LDL-C、血糖、HbA1c及SBP的升高及ApoA1、HDL-C降低与2型糖尿病患者下肢动脉病变密切相关。关键词：血尿酸,2型糖尿病,踝肱指数,危险因素3 英文摘要AssociationStudyofSerumUricAcidandLowerExtremityArterialDiseaseinPatientswithType2DiabetesABSTRACTObjective:Lowerextremityarterialdisease(LEAD)wasoneofthemaincomplicationsintype2diabetesmellitus(T2DM),whichcausedseriousconsequences,suchasdiabeticfootandamputation.Purinemetabolismledtotheproductionofuricacid.Recentstudiesindicatedthatincreaseduricacidimpairedthefunctionofendothelialcellsandledtothedevelopmentofvasculardiseases.However,therewasstilllessevidenceabouttherelationshipbetweenuricacidandvascularcomplicationsinT2DMpatients.Inthisstudy,wecollectedtheclinicaldataofT2DMinpatientsinHebeiGeneralHospital,analyzedthepotentialriskfactorsofLEADandexploredtheassociationbetweenuricacidandLEADinT2DMpatients.Methods:431inpatientswithT2DMwererecruitedinthisstudyfromSeptember2013toJuly2014inHebeiGeneralHospital.Therewere238malesand193females,agedfrom41~83,withcourseofdiseasefrom1~25years.BasedonLEADorwithoutLEAD,allpatientsweredividedintotwogroups.Clinicaldataofeachpatientwascollected,includingage,courseofT2DM,height,systolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP),fastingplasmaglucose(FPG),2hplasmaglucose(2hPG),HbA1c,totalcholesterol(TC),triglyceride(TG),low-densitylipoproteincholesterol(LDL-C),high-densitylipoproteincholesterol(HDL-C),apolipoproteinA1(ApoA1),apolipoproteinB(ApoB),serumuricacid(SUA),creatinine(Cr),bloodureanitrogen(BUN),alanineaminotransferase(ALT),aspartateaminotransferase(AST)andgamma-glutamyltranspeptidase(γ-GT).Anklebrachialindex(ABI)wasdeterminedbybloodpressureandpulsecheck.LowerextremityarteriosclerosisorocclusionwasevaluatedbyultrasonicDoppler.AllstatisticaltestswereperformedusingSPSSsoftware.4 英文摘要Results:1Therewere99malesand83femalesintheLEADgroup,withaverageage64.38±12.44.Therewere139malesand110femalesintheNon-LEADgroup,withaverageage62.67±11.86.ThereweresignificantdifferencesinSBPandcourseofdiseasebetweentwogroups(P<0.05).Age,BMIandDBPshowednosignificantdifferencebetweenLEADandNon-LEADgroups.2FPG,HbA1c,TG,LDL-C,SUAandApoBweresignificanthigherinpatientswithLEADthanthoseinpatientswithoutLEAD;whileHDL-CandApoA1showedtheoppositeresults(P<0.05).TherewerenosignificantdifferencesinTC,2hPG,Cr,BUN,ALT,ASTandγ-GTbetweenLEADgroupandNon-LEADgroup.3WeusedlogisticregressiontoanalyzetheriskfactorsofLEADinT2DMpatients.Theresultshowedthatsevenfactorsenteredtheregressionequation,includingSBP(OR:1.02,95%CI:1.00-1.03,P=0.029),FPG(OR:1.20,95%CI:1.11-1.30,P<0.001),HbA1c(OR:1.17,95%CI:1.06-1.30,P=0.002),HDL-C(OR:0.28,95%CI:0.14-0.55,P<0.001)、SUA(OR:1.01,95%CI:1.00-1.01,P<0.001),ApoA1(OR:0.04,95%CI:0.01-0.16,P<0.001),ApoB(OR:8.99,95%CI:2.91-27.77,P<0.001).4Basedonthequartileofserumuricacid,allpatientsweredividedintofourgroups:Q1≤252umol/L(108),Q2:253-323umol/L(108),Q3:324-430umol/L(107)andQ4≥431umo/L(108).TheprevalenceofLEADwas22.2%inQ1,26.9%inQ2,49.5%inQ3and70.4%inQ4,respectively.TherewasnosignificantdifferenceinLEADprevalencebetweenQ1andQ2(P=0.429).ComparedwithQ1,theLEADincidencewassignificantlyhigherinQ3andQ4(P<0.05).Theprevalencesofcoronaryheartdisease(CHD),diabeticnephropathy(DN),diabeticperipheralneuropathy(DPN)anddiabeticretinopathy(DR),weresignificantlowerinQ1thanthoseinQ3andQ4(P=0.003andP<0.001forCHD,P=0.039andP<0.001forDN,P<0.001andP<0.001forDPN,P=0.001andP<0.001forDN).TherewerenosignificantdifferencesintheprevalenceofcerebralvasculardiseaseanddiabeticfootamongQ1,Q2,Q3andQ4(P>0.05).5LogisticregressionanalysisshowedtheprevalenceofLEADwas5 英文摘要significanthigherinQ3(OR:3.44,95%CI:1.90-6.20,P<0.001)andQ4(OR:8.31,95%CI:4.50-15.35,P<0.001)thanthatinQ1.Afteradjustingcourseofdisease,BMIandbloodpressure,theLEADprevalencewasstillhigherinQ3(OR:2.99,95%CI:1.62-5.52,P<0.001)andQ4(OR:9.45,95%CI:4.74-18.86,P<0.001)whencomparedwithQ1.FurtheradjustingwithFPG,HbA1C,TC,TG,LDL-C,HDL-C,Cr,BUN,γ-GT,ApoA1andApoB,theresultsabovewerestillexisted,withtheORand95%CIasfollows:(OR:2.31,95%CI:1.08-4.92,P<0.001)forQ3and(OR:6.44,95%CI:2.76-15.01,P<0.001)forQ4.Conclusions:1ElevatedserumuricacidwasassociatedwithT2DMcomplications.TheprevalenceofLEADinT2DMpatientsincreasedaccompaniedwiththeriseofserumuricacid.HighserumuricacidwasariskfactorofLEADinT2DMpatients.2IncreaseofCourseofdisease,TG,LDL-C,bloodglucose,SBPanddecreaseofHDL-CwereassociatedwithLEADinT2DMpatients.KeyWords:Serumuricacid,type2diabetesmellitus,Anklebrachialindex,riskfactor6 研究论文血尿酸水平与2型糖尿病患者下肢动脉病变的相关性研究前言糖尿病是一组由遗传和环境因素共同作用所致的代谢性疾病，由于胰岛素分泌减少或缺乏和（或）其生物作用障碍导致糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等的代谢障碍，以慢性高血糖为主要特征，长期高血糖常导致眼、肾、神经和心血管等多脏器的长期损害、功能不全或衰竭。糖尿病的血管并发症是糖尿病致残和死亡的主要原因，糖尿病的血管病变主要累及主动脉、冠状动脉、脑基底动脉、肾动脉及周围动脉等，造成动脉粥样硬化（atherosclerosisAS）。糖尿病的心脑血管病的患病率较非糖尿病患者高4-5倍，70-80%的糖尿病患者死于糖尿病大血管病变。而下肢动脉病变（LEAD）是2型糖尿病(T2DM)患者的严重慢性并发症之[1]一，可导致糖尿病足坏疽甚至截肢等严重后果。有研究表明，血尿酸水平升高与高血压、糖尿病、高脂血症等疾病密切相关，已成为全世界威胁[2]人类健康的公共卫生问题。Dehehghan等对4536名正常糖耐量者随访10年发现有462人发展为2型糖尿病，这些人都存在高尿酸血症，此项研究表明高尿酸血症可能为2型糖尿病的先兆，血尿酸是2型糖尿病的强大和独立的危险因素。本研究通过收集2013年9月至2014年7月期间在河北省人民医院内分泌科住院的T2DM患者临床资料，分析T2DM患者并发下肢动脉病变的危险因素，并探讨血尿酸水平与T2DM患者下肢动脉病变的相关性。材料与方法1研究对象及分组1.1收集2013年9月至2014年7月在河北省人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者431例，男性238例，女性193例，年龄在41～83岁之间；平均年龄63.48±11.26岁；病程在1～25年之间；平均病程10.52±7.67年；根据有无LEAD将研究对象分为两组，即LEAD组和Non-LEAD。LEAD组182例，男性99例，女性83例，平均年龄64.38±12.44岁；平均病程11.54±8.74年；7 研究论文Non-LEAD组249例，男性139例，女性110例，平均年龄62.67±11.86岁，平均病程9.78±6.71年。根据血尿酸四分位数将受试者分为四组，分别为：Q1≤252umol/L，108例；Q2：253-323umol/L，108例；Q3：324-430umol/L，107例；Q4≥431umol/L，108例。1.2诊断标准1.2.1T2DM的诊断标准根据世界卫生组织WHO（1999年）制定的糖尿病诊断标准。[3]1.2.2LEAD的诊断标准1、有下肢症状（间歇性跛行、下肢静息痛、足温低、毛发少或足部皮肤紫癜）、股动脉闻及杂音、足背动脉或胫后动脉搏动减弱或消失；2、静息踝肱指数（ABI）＜0.9，或运动后ABI下降20%；3、超声多普勒检查显示下肢动脉硬化狭窄或闭塞性病变。1.2.3高血压诊断标准[4]根据《中国高血压防治指南(2010年修订版)》。在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压（SBP）≥140mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg，可诊断为高血压，或患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，也诊断为高血压。收缩压≥140mmHg和舒张压＜90mmHg为单纯性收缩期高血压。1.2.4大血管病变诊断依据心血管病（CHD）：有明显心肌梗死病史；明确心绞痛发作史；心电图ST-T改变；冠状动脉粥样造影显示左主干、左前降支、回旋支及右冠状动脉或其他主要血管分支的管径总狭窄程度≥50%。脑血管病（CVD）：头颅CT或MRI扫描有脑梗死灶。1.2.5糖尿病周围神经病变（DPN）诊断依据有明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）；５项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任１项异常。无临床症状者，５项检查中任２项异常临床诊断为DPN。1.2.6微血管病变诊断依据糖尿病视网膜病变（DR）：主要依据眼底检查，部分患者同时行眼底血管荧光造影检查。8 研究论文糖尿病肾病（DN）：糖尿病病史，已合并糖尿病视网膜病变，肾功能损害的客观证据，尿微量白蛋白排泄率≥30mg/24h为微量蛋白尿期，≥300mg/24h为显性蛋白尿期，和（或）肾小球排泄率<80％，和（或）血肌酐≥133µmol/L，排除其他疾病引起的肾功能受损。1.2.7糖尿病足（DF）诊断依据足部、踝部及胫前等处出现以下情况为糖尿病足：穿透性溃疡，合并软组织感染；骨髓炎或深部脓肿；局限性或全足坏疽。1.3排除标准1.3.1所有患者都排除严重的肝肾疾病、感染性疾病、心衰等严重疾病者。1.3.2排除1型糖尿病及其他内分泌疾病引起的继发性糖尿病。1.3.3排除糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等严重急性并发症者。1.3.4排除血液病、泌尿系感染者。1.3.5排除原发性痛风、近期饮酒及高嘌呤饮食者。1.3.6排除服用与尿酸排泄有关药物，如β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂及抗结核类药物。1.3.7排除下肢深静脉血栓及严重的皮肤损伤或溃疡。1.3.8排除ABI﹥1.4可疑的动脉钙化者。2方法2.1一般资料收集研究对象的一般资料，包括姓名、性别、年龄（Age）、病程（Courseofdisease）、降血糖药物及他汀类药物应用情况；进行体格检查，包括身高、体重、体重指数（BMI)、SBP、DBP；记录有无高血压病（病程及治疗情况）、下肢症状（是否出现静息痛、间隙性跛行、麻木）、冠心病、脑血管病史；近期是否服用过β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂及抗结核类药物。2.1.1体重采用经过校正的体重秤清晨空腹时测量体重，以千克（kg）为单位，数据精确到0.1kg。2.1.2身高9 研究论文o被测者脱鞋，赤脚或仅保留袜子，脚跟靠拢，脚尖分开约60，双膝并拢挺直，脚跟、臀部及两肩胛骨间紧靠身高计的立柱上，头部保持正立位置，测量出身高，以厘米（cm）为单位，数据精确到0.1cm。2.1.3体重指数（bodymassindex,BMI）2BMI=体重（kg）/身高（m）。2.1.4血压被测对象取坐位，安静状态下或至少休息5分钟，使用加压袖带汞柱式血压计测量，肘部应置于心脏同一水平，血压至少应测量2次，间隔时间1-2分钟，并取其平均值。2.2实验室检查所有被测患者均禁食8-10小时，次日清晨空腹采集肘静脉血，分别测定空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿酸（SUA）、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶（У-GT）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）。主要仪器分别为Hitachi7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）、CENTRACL3-R低温离心机（Thermo公司）、全自动酶标仪（芬兰雷勃公司）。2.3踝肱指数（ABI）测量采用动脉硬化检查装置/血压脉波检查装置BP-203RPEⅢ(大连欧姆龙），检查ABI：检查前受检者禁止吸烟，事先排尿，脱掉厚重衣服及鞋袜，平卧在床上，伸直四肢，保持安静10分钟，输入受检者姓名、年龄、性别等，安装上臂及脚踝袖带和传感器，开始测量，即可得出ABI。以ABI＜0.9作为判断LEAD的标准。2.4下肢动脉病变超声诊断运用高分辨率彩色血管多普勒超声诊断仪(荷兰飞利浦医疗公司，型号iU22）对所有患者进行下肢动脉超声检测，由专人进行操作，探头频率为9-3MHz，分别检测股动脉、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉、足背动脉，将发现的下肢动脉病变按病变性质分3种：(1)动脉内中膜厚度(IMT)≥1.0mm；(2)单发、多发、弥漫斑块；(3)动脉狭窄≥30％，有以上3种病变中的任何一种，认为合并有下肢动脉病变。10 研究论文3统计学处理应用SPSS13.0统计软件包对资料进行统计分析，对于计数资料，用比、率或频数来表示；对于计量资料，正态分布的资料用均数±标准差表示，非正态分布资料用中位数（四分位数间距表示）。两组间均数比较用t检验，多组间均数比较用ANOVA检验，组间有差异时两组间比较用LSD检验。组间率的比较采用Pearson卡方检验。双下肢动脉病变的相关危险因素分析、血尿酸与LEAD相关分析均采用logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。结果1一般临床资料2型糖尿病患者431例，LEAD组182例患者中，其中，男性99例（54.4%），女性83例（45.6%），平均年龄64.38±12.44岁。Non-LEAD组249例中，其中，男性139例（55.82%），女性110例（44.18%），平均年龄62.67±11.86岁。LEAD组SBP、病程明显高于Non-LEAD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。年龄、BMI、DBP在两组间无差异（均P＞0.05）(见Table1)。2LEAD组与Non-LEAD组生化指标比较LEAD组FPG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、ApoB均高于Non-LEAD组，而HDL-C、ApoA1均低于Non-LEAD组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。而TC、2hPG、Cr、BUN、ALT、AST、У-GT在两组之间无差异（均P＞0.05）(见Table2)。32型糖尿病LEAD的相关危险因素分析以有无LEAD为因变量，以各危险因素为自变量，入选年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、ApoB、HDL-C、ApoA1建立回归方程。最终有7个自变量选入回归方程：SBP（OR：1.02，95%：1.00-1.03，P=0.029）、FPG（OR：1.20，95%：1.11-1.30，P：＜0.001）、HbA1c（OR：1.17，95%：1.06-1.30，P=0.002）、HDL-C（OR：0.28，95%：0.14-0.55，P＜0.001）、SUA（OR：1.01，95%：1.00-1.01，P＜0.001）、ApoA1（OR：0.04，95%：0.01-0.16，P＜0.001）、ApoB（OR：11 研究论文8.99，95%：2.91-27.77，P＜0.001）(见Table3)。4血尿酸水平与T2DM危险因素及并发症相关性分析4.1血尿酸水平与一般资料及生化指标比较所有受试者血尿酸中位水平323umol/L，根据血尿酸四分位数将受试者分为四组，分别为：Q1≤252umol/L，108例；Q2：253-323umol/L，108例；Q3：324-430umol/L，107例；Q4≥431umol/L，108例。四组间磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂及胰岛素降糖药物的应用比率差异无统计学意义（分别为P=0.161，P=0.058，P=0.071，P=0.076）；他汀类药物应用比率在四组间差异无统计学意义（P=0.134）（见Table4）。与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组LDL-C、BMI明显升高，而ApoA1明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与Q1组相比，Q3、Q4组ApoB、HbA1C、FPG均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与Q1组相比，Q4组病程、SBP、DBP、TC、TG、Scr、BUN、У-GT均明显升高，而HDL-C明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。四组间在年龄、2hPG、ALT、AST方面差异无统计学意义（P＞0.05）（见Table5）。4.2血尿酸水平与T2DM患者下肢动脉病变（LEAD)分析根据血清尿酸四分位数将受试者分为4组，观察4组之间糖尿病并发症的分布情况，LEAD在四组间发病率分别为22.2%、26.9%、49.5%、70.4%。Q1组与Q2组间LEAD发病率差异无统计学意义（P=0.429）；与Q1组相比，Q3组、Q4组LEAD发病率显著升高，差异有统计学意义（均为P＜0.001）（见Table6-8、Fig.1）。4.3血尿酸水平与其他并发症关系分析在所有T2DM患者中，慢性并发症的患病率依次为：DPN226例（52%），LEAD182例（42%），DR140例（32%），CVD112例（26%），CHD108例（25%），DN104例（24%），DF15例（3%）。CHD中Q1组患病率低于Q3、Q4组（分别为P=0.003，P＜0.001）；DN中Q1组患病率低于Q3、Q4组（分别为P=0.039，P＜0.001）；DPN中Q1组低于Q2、Q3、Q4组（均为P＜0.001）；DR中Q1组患病率均低于Q3、Q4组（分别为P=0.001，P＜0.001）；而与Q1组相比，Q2组、Q3组、Q4组CVD及DF患病率差异无统计学意义（P＞0.05）（Table6-8）。4.4通过Logistic回归分析，从Q1到Q4组，分析结果显示，与血尿酸Q1组12 研究论文相比，血尿酸Q3、Q4组的LEAD发生率明显升高，OR值和95%CI分别为3.44(1.90-6.20)、8.31（4.50-15.35），P值均＜0.001。在校正病程、BMI、血压后，OR值和95%CI分别为2.99(1.62-5.52)、9.45(4.74-18.86)，P值均＜0.001。进一步校正FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、BUN、У-GT、ApoA1和ApoB后，OR值和95%CI分别为2.31(1.08-4.92)、6.44(2.76-15.01)，P值仍均＜0.001（见Table9)。13 研究论文附图Fig.1ComparisonofprevalencerateofLEADbetweenfourgroupsofSUA14 研究论文附表Table1ComparisonofclinicalcharactersdatasbetweenLEADgroupandNon-LEADgroup（x±s）LEADNon-LEAD项目ItemtPgroup(n=182)group(n=249)Age(year)64.38±12.4462.67±11.861.4480.148Courseofdisease(year)11.54±8.749.78±6.712.3600.0192BMI(Kg/m)26.00±3.3725.49±2.681.7590.079SBP(mmHg)138.05±18.00133.83±16.602.5170.012DBP(mmHg)78.37±10.5579.89±10.82-1.4500.14815 研究论文Table2ComparisonofbiochemicaldatasbetweenLEADgroupandNon-LEADgroup（x±s）LEADNon-LEAD项目ItemtPgroup(n=182)group(n=249)FPG(mmol/L)9.56±3.407.73±2.596.373﹤0.0012hPG(mmol/L)13.29±4.2613.41±4.01-0.3060.759HbA1C(%)9.39±2.538.27±2.025.100﹤0.001TC(mmol/L)4.71±1.224.61±1.190.8400.401TG(mmol/L)2.02±1.701.65±0.892.9990.003LDL-C(mmol/L)4.11±1.483.72±1.712.4690.014HDL-C(mmol/L)1.06±0.471.21±0.37-3.761﹤0.001SUA(Umol/L)391.21±115.13308.02±103.097.874﹤0.001Scr(Umol/L)90.47±43.0789.04±31.66-0.3980.691BUN(mmol/L)6.09±2.156.19±2.45-0.1470.883ALT(IU/L)23.06±16.5822.56±16.630.3080.759AST(IU/L)19.31±9.0519.20±11.030.1120.910У-GT(IU/L)34.81±32.0536.86±39.68-0.5740.567ApoA1(g/L)0.91±0.171.01±0.19-5.859﹤0.001ApoB(g/L)1.06±0.190.94±0.225.737﹤0.00116 研究论文Table3LogisticregressionanalysisofclinicalcharactersandbiochemicalcriterionofLEADandNon-LEADgroup变量BSEwaldPOR95%CISBP0.020.014.770.0291.021.00-1.03FPG0.1830.04219.51＜0.0011.201.11-1.30HbA1c0.100.059.260.0021.171.06-1.30HDL-C-1.290.3513.82＜0.0010.280.14-0.55SUA0.010.0031.84＜0.0011.011.00-1.01ApoA1-3.240.7220.47＜0.0010.040.01-0.16ApoB2.200.5814.58＜0.0018.992.91-27.77Table4ComparisonofapplicationratiosofantidiabeticdrugsandstatinsbetweenfourgroupsofSUAQ1Q2Q3Q4Pantidiabetic71/10862/10854/10763/108sulfonylureas0.161（65.7%）（57.4%）（50.5%）（58.3%）66/10864/10880/10765/108Biguanide0.058（61.1%）（59.3%）（74.8%）（60.2%）glycosidase72/10867/10853/10765/1080.071inhibitors（66.7%）（62.0%）（49.5%）（60.2%）59/10876/10873/10770/108insulin0.076（54.6%）（70.4%）（68.2%）（64.8%）80/10872/10863/10772/108statins0.134（74.1%）（66.7%）（58.9%）（66.7%）17 研究论文Table5ComparisonofclinicalcharactersandbiochemicaldatasbetweenfourgroupsofSUAQ1Q2Q3Q4(≤252umol/L)(253-323umol/L)(324-430umol/L)(≥431umol/L)n108108107108Age(years)62.48±9.2863.69±11.7063.15±12.2864.58±11.60Courseof#8.78±5.6710.42±7.0910.8±8.0912.09±9.15disease(year)###BMI(kg/m2）24.60±2.3825.70±2.2525.88±3.5626.11±3.06#SBP(mmHg)132.65±16.81132.94±13.20135.00±16.60140.96±20.50#DBP(mmHg)77.98±8.6779.33±10.3177.27±11.4881.1±10.80##FPG(mmol/L)7.80±2.217.94±2.968.71±3.099.34±3.252hPG(mmol/L)12.84±3.6613.67±4.0214.03±4.5612.90±4.10##HbA1C(%)8.06±2.018.19±2.188.82±2.229.37±2.45#TC(mmol/L)4.45±11.144.72±1.254.71±1.244.88±1.37#TG(mmol/L)1.60±0.811.73±0.931.88±1.052.11±2.03###LDL-C(mmol/L)1.60±0.811.73±0.931.88±1.052.11±2.03#HDL-C(mmol/L)1.17±0.401.19±0.391.14±0.351.05±0.33#Scr(Umol/L)83.79±30.1787.48±28.9091.13±29.2296.20±52.79#BUN(mmol/L)20.79±12.855.89±1.766.18±2.216.79±3.25ALT(IU/L)20.79±12.8523.51±20.9423.48±16.8423.32±14.72AST(IU/L)18.22±6.9319.60±12.0819.01±7.420.16±13.06#У-GT(IU/L)30.39±24.3132.88±28.7838.23±37.7040.76±39.97###ApoA1(g/L)1.12±0.341.01±0.200.95±0.180.93±0.17##ApoB(g/L)0.94±0.220.98±0.241.03±0.201.02±0.20#P<0.05comparedwithQuartile118 研究论文Table6ComparisonofMorbidityofT2DMcomplicationbetweenQ1andQ2ofSUAQ1Q2PLEAD24/108(22.2%)29/108(26.9%)0.429CHD11/108(10.2%)19/108(17.6%)0.115CVD25/108(23.1%)26/108(24.1%)0.873DF3/108(2.8%)3/108(2.8%)1.000DN16/108(14.8%)16/108(14.8%)1.000DPN37/108(34.3%)71/108(66.4%)＜0.001DR20/108(18.5%)30/108(27.8%)0.107Table7ComparisonofMorbidityofT2DMcomplicationbetweenQ1andQ3ofSUAQ1Q3PLEAD24/108(22.2%)53/107(49.5%)＜0.001CHD11/108(10.2%)28/107(26.1%)0.003CVD25/108(23.1%)28/107(26.1%)0.635DF3/108(2.8%)4/107(3.7%)0.463DN16/108(14.8%)28/107(26.1%)0.039DPN37/108(34.3%)71/107(66.4%)＜0.001DR20/108(18.5%)41/107(38.4%)0.00119 研究论文Table8ComparisonofMorbidityofT2DMcomplicationbetweenQ1andQ4ofSUAQ1Q4PLEAD24/108(22.2%)76/108(70.4%)＜0.001CHD11/108(10.2%)50/108(46.3%)＜0.001CVD25/108(23.1%)33/108(30.6%)0.219DF3/108(2.8%)5/108(4.6%)0.471DN16/108(14.8%)44/108(36.1%)＜0.001DPN37/108(34.3%)76/108(70.4%)＜0.001DR20/108(18.5%)49/108(45.4%)＜0.001Table9AdjustedORs(95%CI)ofhavingabnormalLEADaccordingtoquartilesofSUAQ1Q2Q3Q4(≤252umol/L)(253-323umol/L)(324-430umol/L)(≥431umol/L)LEAD1.293.448.31Model11(0.69-2.39)(1.90-6.20)（4.50-15.35）1.162.999.45Model21(0.61-2.23)(1.62-5.52)(4.74-18.86)0.782.316.44Model31(0.36-1.68)(1.08-4.92)(2.76-15.01)Model1isunadjusted.Model2isadjustedforCourseofdisease,BMI,SBPandDBP.Model3isadjustedforFPG,HbA1C,TC,TG,LDL-C,HDL-C,Scr,BUN,У-GT,ApoA1andApoB.20 研究论文讨论尿酸(uricacid，UA)，为体内嘌呤分解代谢终产物，主要由黄嘌呤和[5]次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(XOD)催化下而生成。在体内，尿酸来源主要有两个途径，一是内源性产生，主要是体内合成、组织核酸分解，约占体内的总尿酸90%；二是外源性摄入，主要来自[6]于食物，约占10%。受代谢关键酶的调控影响，嘌呤从头合成和分解代谢主要在肝脏进行，经代谢成尿酸，由肾脏和肠道排出体外，约35%由肠道排出，65%从肾脏排泄。而饮食习惯、生活方式等均可引起嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量之间平衡状态出现紊乱，血中尿酸在体内蓄积，引起高尿酸血症等代谢障碍性疾病。尿酸呈弱酸性，在血中溶解度极低，易形成结晶，沉积在温度偏低的远侧端肢体及酸度偏高的组织，侵犯的主要部位是：肾脏、关节软骨、皮下组织。在关节腔及其他部位，尿酸盐沉积会破坏细胞的溶酶体功能等，进而释放激肽、组胺、蛋白水解酶及趋化因子等物质，使局部血管扩张，并使渗透性增加、白细胞集聚等炎症反应，表现为痛风性关节炎。尿酸盐还可沉积在血管壁，致血管内皮细胞损伤，诱导其释放炎症因子，使平滑肌细胞迁移，血管壁增厚，导致动脉粥样硬化等病变。近年来，研究发[7]现血尿酸水平与高血糖、高血压、肥胖症、血脂代谢异常等密切相关。2型糖尿病（T2DM）患者常存在尿酸代谢异常，目前有观点认为高[8]尿酸血症是T2DM发生的危险因素，DobeshPP等研究发现，在T2DM中，高达约80%～85%的患者合并高血压，15%～20%的患者伴有高尿酸[9]血症。ZoppiniG等在对意大利人群的一项调查研究中显示，T2DM患者中，合并高血压者有12.3%伴有高尿酸血症，而血压正常者仅有4%的[10]伴有高尿酸血症。KrishnanE等对1923位患有痛风的男性退伍军人进行了80个月的随访，发现当血清尿酸≤7mg/dl时，糖尿病患病率为9%，7mg/dl<血尿酸≤9mg/dl为23%，>9mg/dl为27%。血尿酸升高可促进精氨酸酶的活性，致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）底物不足，导致一氧化[11]氮（NO）合成减少，增加活性氧簇(ROS)的产生。另外，尿酸与多种炎症因子也存在显著相关性，如中性粒细胞、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）21 研究论文[12]。而ROS、氧化应激及多种炎性因子在糖尿病血管病变中起着很重要的作用。LEAD是T2DM患者的主要并发症之一，LEAD可导致糖尿病足坏疽甚至截肢等严重后果，长期高尿酸血症是T2DM血管并发症的危险因素[13-14]。有研究发现，在不同时间给予不同浓度尿酸盐，刺激糖尿病小鼠脂肪细胞，尿酸盐就会上调细胞上清液中的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的mRNA表达，使脂联素的合成减低，同时也可增加肝脏及肌肉胰岛素[15]抵抗，破坏血管的稳态性，进而促进糖尿病及其血管并发症的发生。[13]XuY等对20891名T2DM患者研究中也发现，血尿酸水平每升高0.1mmol/L，其血管并发症风险增加28％，而且糖尿病死亡率增加9%。[16]ZhanY等也有研究显示，T2DM患者血尿酸的Q1-Q4中，LEAD发病率由低到高分别为18.4%、21.4%、21.9%和27.1%，提示随着血尿酸水平升高，LEAD发病率会随之升高。本研究中，血尿酸Q1-Q4中，LEAD发病率分别为22.2%、26.9%、49.5%和70.4%。而且，Logistic回归分析显示，与血尿酸Q1组相比，Q3、Q4组的LEAD发病率明显升高，在校正病程、BMI、血压及进一步校正FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、BUN、У-GT、ApoA1和ApoB后，LEAD发病率仍随着血尿酸水平的升高而上升，提示血尿酸（SUA）的升高是糖尿病LEAD的危险因素，与上述研究结果一致。另外，SUA与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD)、[17]脑血管病(CVD)也密切相关。ChuengsamarnS等在对608例T2DM患者的横断面研究中发现，经Logistic分析，CHD、CVD的发病率随着SUA水平的升高而增加，OR值及95%CI分别是2.29(1.01–5.2)，16.01(4.74–54.09）。在我们的研究中，尿酸四分位后，经Logistic回归分析发现，CHD患者Q3、Q4组患病率明显高于Q1组（分别为P=0.003，P＜0.001），与国外研究一致。但CVD在SUA四组中无统计学意义，可能与患者血脂管理意识增强及样本量小有关。SUA水平与T2DM大血管病变密切相关，其可能机制为：血管内皮功能：尿酸通过减少NO，减低其生物利用度，致内皮功能障碍。尿酸还可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径，从而上调MCP-1的蛋白表达，使血管平滑肌细胞增殖，同时可激活血管平滑肌细胞(VSMC)的MAPKs、核转录因子κB(NF-κB）、环氧酶-2（COX-2）等途径，并进一步促进MCP-1表达上调，引起炎症22 研究论文反应并损伤血管内皮细胞的功能。氧化应激：黄嘌呤氧化酶（XO)是血管系统活性氧（ROS）的来源。XO通过在氧化次黄嘌呤以及黄嘌呤作用并生成尿酸的过程中，产生过氧化氢（HydrogenPeroxideH2O2)及超氧化---物自由基（SuperoxideRadicalO2)。O2结合NO可形成OONO，尿酸在-与OONO结合后，在脂肪细胞内可氧化脂质体及低密度脂蛋白（LDL），导致氧自由的基生成增多，促进动脉内膜损伤。③尿酸盐被巨噬细胞识别[15]并吞噬后，细胞内钾离子外流，产生过多的ROS，破坏溶酶体膜稳定性，并募集更多的炎性介质及炎症因子，引起炎症级联扩大反应。④尿酸盐作为一种内源性危险信号因子，直接被ToLL样受体（Toll-Like[18]receptors，TLRs）识别或通过细胞的表面蛋白如（CD14；CD16）协同作用而激活，而TLRs能够识别病原相关分子模式（PAMPs），参与宿主的免疫防护，是体内固有免疫系统的重要组成部分。TLRs被激活之后，髓样分化因子88（MyD88）信号通路被激活，进而激活NF-κB，并促进了炎性因子、趋化因子以及炎症介质的表达，引起了血管炎性反应。由此可见，血尿酸水平的升高可加速T2DM患者动脉粥样硬化的发生和进展，是发生糖尿病大血管并发症的危险因素，是T2DM患者外周血管病变的强预报因子。在临床工作中，我们要高度重视血尿酸水平的控制，提高2型糖尿病患者生存和生活质量。另外，多种炎性因子在糖尿病微血管病变中也起着很重要的作用。在对高尿酸血症大鼠的研究中发现，通过降低尿酸水平可以逆转血清NO水平下降，同时可溶性尿酸还可以抑制体外培养的内皮细胞NO产生，导致内皮细胞功能异常，血管舒张功能减弱，引起血管病变，进一步加重肾脏[19][20]功能的损伤。LeeJJ等对749名T2DM患者进行了为期3年的前瞻性研究，结果显示，T2DM患者DR及DN发病率及严重程度均随着血尿[17]酸浓度升高而增加。ChuengsamarnS等也进行了一项研究，结果显示，DN、DR患病率与高血尿酸水平密切相关[9.99(4.4–22.8),4.43(1.3–15.1)]。我们的研究也显示，随着血尿酸水平升高，DN、DR发病率也明显增加，而且，血尿酸Q3、Q4组的Scr、BUN明显高于Q1组，与国内外研究结果一致。DN发病机制可能与PKC调节和VSMC有关。PKC调节：血糖升高可增加二脂酰甘油（DAG）生成，通过DAG-PKC通路可激活蛋白激酶C（PKC），产生更多的ROS，刺激细胞凋亡，造成血管内皮细胞23 研究论文[21][22]的损伤，同时增加血管通透性，造成微循环障碍。VSMC：尿酸具有诱导VSMC增殖的作用。尿酸可诱导有活性的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，进而导致转录因子NF－κＢ和活化蛋白-l（AP1）活化，环氧合酶-2(COX-2)的表达上调。COX-2产物血栓素A2(TXA2)的增多可介导血小板生长因子(PDGF)和MCP-1的激活，进而诱导VSMC增殖和巨[23]噬细胞的浸润，引起管壁增厚、管腔狭窄。DR发病机制可能与血管内皮细胞生长因子(VEGF)相关，VEGF作为一种促血管生成因子，同时作[24]为血管生成的关键调节因子，它涉及糖尿病视网膜病变的发病机制。[25]HaurigotV等在研究发现，VEGF明显上调结缔组织生长因子(CTGF)的表达，而CTGF可促使新生血管的形成，并参与增殖性视网膜病变的发[26]生发展。SmithCP等研究也显示，随着PEDF水平的逐渐下降，其保护血管作用减弱，导致了视网膜新生血管发生。DPN是2型糖尿病慢性并发症之一，SUA升高可以加重DPN的发展，但对于SUA水平的升高是否为DPN的发病机制，目前尚无定论。P[27]apanasN等研究发现：与非DPN者相比，DPN患者血尿酸水平明显升[28]高，而且，DPN严重程度与血尿酸水平密切相关。YuS等也进行了研究，受试者为1388例T2DM合并DPN患者和4746例无周围神经病变患者，Meta分析结果显示，合并周围神经病变患者的SUA水平明显高于无周围神经病变者（95%CI:22.14–77.93，P=0.0004)，因此，高尿酸血症与DPN发病率密切相关(riskratio（RR）=1.95,95%CI：1.23–3.11，P=0.005)。本研究结果显示：SUA四分位后，与Q1组相比，Q3、Q4组DPN发病率明显升高（分别为66.4%、70.4%，P值均＜0.001），由此说明，随着SUA水平升高，DPN发病率明显上升。SUA水平升高可能通过以下因素导致加重DPN：尿酸进入细胞后，激活MAPKs，诱导COX-2、PDGF-A、PDGF-C、α受体mRNA的表达，刺激VSMC的增殖，并促进VS[29]MC迁移，抑制NO释放，致血管内皮细胞功能紊乱。[30]PoudelB等对2585例高血压病人进行了一项为期6年的前瞻性研究，结果显示，6年中共有709例患者(27.4%)死亡，所有死亡的高血压患者中，合并高尿酸血症者明显增加，提示当血尿酸水平升高时，高血压[31]死亡率增加。Rafieian-KopaeiM等在研究中发现，血尿酸水平与收缩压(r=0.312,P=0.02)及舒张压(r=0.297,P=0.03）之间明显正相关，2型24 研究论文[32]糖尿病患者血压与血尿酸水平存在显著相关性。KrishnanE等研究也发现，与正常人相比，高尿酸血症可发生高血压可能性上升80%，而且血尿酸水平每上升1mg/dl，其发生高血压风险就增加9%。在我们的研究中也显示，与血尿酸Q1组相比，Q4组明显升高（P＜0.05），提示收缩压和舒张压均随着尿酸水平的上升而升高，与国外研究结果一致。高尿酸血症与高血压互为影响，其机制可能为：血尿酸可激活肾素-血管紧张素-醛[33]固酮(RAAS)系统，促进了VSMC增殖，导致血管收缩。Corrydb等应用200-300μmol/L尿酸，刺激大鼠血管平滑肌细胞48h，即可引起平滑肌细胞发生增殖，细胞内的血管紧张素mRNA表达水平上调，从而致血管紧张素II浓度的升高。血尿酸通过抑制致密斑的NOS系统，降低肾脏的舒血管物质NO生成，诱导氧化应激，致内皮功能障碍。反之，高血压时肾脏血管收缩、狭窄，也可以致血尿酸排泄减少，从而使血尿酸水平升高，形成恶性循环。近年来多项研究结果显示，血尿酸升高常与病程、血脂、BMI、血糖及HbA1C的升高密切相关。最近有研究显示，血尿酸水平与BMI和血清[34][35]甘油三酯正相关。DaiXM等也进行了一项研究发现，与血尿酸正常者相比，高尿酸血症患者并发高血压和高血脂发生率明显增加，而且，血[36]压和血脂与血尿酸水平明显相关。KrishnanE等通过一项15年的随访研究发现，具有高尿酸血症的群体发展成胰岛素抵抗的风险是正常人的1.36倍。而且，在对小鼠的研究中发现，肥胖小鼠的尿酸水平越低，胰岛素抵抗性越小，而IR影响了肾脏对尿酸盐的清除，增加了尿酸盐重吸收，[15]导致血尿酸水平升高。本研究发现，血尿酸自低到高四组中，TC、TG、LDL-C水平及BMI也明显升高（P＜0.05或P＜0.01），而HDL-C明显降低（P＜0.01），与国内外研究一致。血尿酸升高引起脂代谢异常的可能机制为：SUA水平升高可促进LDL-C氧化和脂质的过氧化，并诱发或加重脂质代谢的紊乱。SUA过多时尿酸排泄受阻，尿酸盐结晶可沉积于肾脏，使肾脏内皮细胞功能受损，内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）活性下降，甘油三酯分解的速度下降，TG水平升高。③尿酸在肾脏沉积，破坏肾脏内皮细胞功能，引起肾脏功能减退，导致HDL释放增加，ApoA1降低，LDL生成增多。④肥胖者因其日常摄入过多食物，嘌呤合成原料增加，体重指数偏高，而尿酸作为嘌呤终代谢产物也相应增25 研究论文加。另外，在新发T2DM患者人群中，随着年龄增长，LEAD发生率呈[37]现明显增加，随着糖尿病病程进展，LEAD亦随之发生发展，病程5[38]年以上的T2DM患者中LEAD发病率明显增加。本组研究中，年龄与T2DM患者LEAD未得出相关性结果，这可能与本研究样本量较小有关。但病程在LEAD和Non-LEAD两组中差异有统计学意义(P=0.019)，提示病程与LEAD的发生发展密切相关。DM患者LEAD的病理基础是动脉[39]粥样硬化。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示：HbA1C每降低1％，周围血管病变的危险性下降43％。本研究结果显示，与Q1相比，Q3、Q4组HbA1c水平明显升高（分别为P=0.013，P＜0.001）。发病机制可能与血液中糖化血红蛋白和糖基化终末产物(AGEs)升高导致动脉粥样硬化有关。血尿酸水平的升高对多个组织器官具有危害作用，临床上应加强对患者的宣传教育，包括健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等一系列重要措施，严重者同时应用降低尿酸药物，来避免糖尿病患者大血管、微血管及神经病变等的发生发展，提高患者生活质量。在本研究中，受试者样本量有限，影响统计结果；本研究为临床分析，具有一定局限性，应进行前瞻性研究，以了解高尿酸与2型糖尿病患者大血管病变的真正因果关系；纳入本研究部分受试者已经过降糖、降压、调脂等治疗，可能影响到本研究部分结果。26 研究论文结论1血尿酸水平升高与T2DM并发症密切相关。随着血尿酸水平升高，T2DM患者LEAD发生率增加，高血尿酸水平是2型糖尿病下肢动脉病变的危险因素。2病程、TG、LDL-C、血糖、HbA1c及SBP的升高及ApoA1、HDL-C降低与2型糖尿病患者下肢动脉病变密切相关。27 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综述综述高尿酸血症与糖尿病微血管病变的最新研究尿酸(UA)是人体嘌呤代谢最终产物，人类在进化过程中，尿酸酶基因可发生突变，致肝脏不能将UA降解为尿素囊(溶解度较尿酸高)排出体外，而由肾排出体外。人体内嘌呤主要来源是内源性和外源性嘌呤两类。正常健康人体内平均每天生成的尿酸大约750mg，机体可将产生的尿酸等量清除，大约有1/3尿酸通过胃肠道排出体外或通过肠道细菌分解而清除，[1]约2/3可通过肾脏而随尿液排泄。正常代谢情况下，人体产生的血尿酸通过肾小球滤过，在经过肾小管时有超过90%尿酸可被重吸收，因此机体[2]生成的血尿酸仅10%排出体外。高尿酸血症（HUA）定义：尿酸生成增多，或(和)尿酸排出减少，导[3]致的血尿酸水平升高。高尿酸血症的诊断标准定义是：非同一日监测两次空腹的血尿酸水平：男性>420umol/L(7.0mg/dl)；女性>357umol/L(6.0mg/dl)。HUA时，细胞外液尿酸盐呈饱和状态，体内嘌呤代谢紊乱，尿酸增高，引起痛风和尿酸性肾病。血尿酸升高可促进精氨酸酶的活性，致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）底物不足，导致一氧化氮（NO）合成减少，增[4]加活性氧簇(ROS)的产生。另外，尿酸与氧化应激相关，产生大量过氧[5]化物。尿酸与多种炎症因子显著也存在相关性，如中性粒细胞、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）。而ROS、氧化应激及多种炎性因子在糖尿病微血管病变中起着很重要的作用。1HUA与糖尿病肾病当前，无论发达国家还是发展中国家，糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）都是慢性肾功能不全（CKD）终末期肾病（ESRD）形[6]成的主要原因，也是糖尿病患者致死的重要原因。然而，有关血尿酸水平高低和2型糖尿病（T2DM）并肾脏病变患者的相关研究在国内外还很少，有研究显示，2型糖尿病肾病与长期血尿酸水平升高有很大关系，高[7]尿酸血症可进一步促进2型糖尿病患者肾脏损害的进展。ElizabethT等32 综述人在胰岛素依赖性糖尿病患者与血尿酸水平相互关系的一项研究中发现，1型糖尿病合并高尿酸血症患者出现糖尿病肾病的发生发展过程中，血尿酸起着主要作用，并可作为糖尿病合并肾病的预测因子。另外，也有研究发现，高尿酸血症是作为2型糖尿病患者24小时尿微量白蛋白(Alb)异常[8]的重要预测因子。另外，KosugiT在动物实验中证实，降低血尿酸水平[9]可改善糖尿病老鼠的肾功能。高尿酸血症与糖尿病肾病相互影响的可能机制是：1.1TNF-αTNF-α是一种主要的促炎症因子，可以表达于多种肾细胞中，TNF-α可以抑制血管内皮舒张，导致肾小球血管收缩，肾脏血液动力学发生改变，肾小球滤过率下降。TNF-α有两种结合受体，即TNF-α一型受体（TNFR1）[10]和TNF-α二型受体（TNFR2）。在糖尿病患者体内TNFR含量显著升高，考虑与末期肾衰竭有关。有研究显示，TNF-α可刺激趋化因子和生长因子释放，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和TGF-β，导致小球PA的减少。另外，有报道显示，应用TNF-α合成抑制剂己酮可可碱，干预肾细胞中smad3/smad4依赖型的结缔组织生长因子的转录，可以减少结缔组[11]织的表达，从而能防止肾脏纤维化形成。TNF-α还可诱导胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，阻碍胰岛素受体底物-1(Insulinreceptorsubsteate-1，IRS-1)的酪氨酸磷酸化，干扰胰[12]岛素信号转导途径，导致胰岛素抵抗（IR），而IR能增加尿酸盐的重[13]吸收，降低尿酸盐排泄，从而导致HUA的发生。1.2NADPH氧化酶（NADPHoxidase，NOX）NOX存在于单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中，由5个亚基共同组成：催化亚基gp91phox；跨膜亚基p22phox；胞浆亚基p40phox；p67phox；p47phox，其中，催化亚基gp91phox和跨膜亚基p22phox构成了膜复合体细胞色素b558。另外，还有两个分子量相对低的三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白Rac-1和Rac-2，其中gp91phox亚基是NOX的核心[14,15]功能亚基。吞噬细胞中的NOX通常不产生ROS，只有当其感受到细胞外的信息刺激时，导致gp91phox的构象发生变化，可激活NADPH氧化酶，产生大量ROS。另外，机体许多非吞噬细胞内，存在Nox1、Nox3、Nox4、Nox5，均为催化亚基gp91phox的同源物，并与gp91phox（即33 综述Nox2）统称为Nox蛋白家族。Nox2主要在肾脏系膜细胞、足细胞及内[16]皮细胞中表达，Nox4多表于肾小球、近曲小管、远端集合管。Geiszt[17]M等在研究中发现，高血糖能够诱导肾脏系膜细胞增加P22phox和P47phox的表达，同时能够诱导细胞ROS生成增多，而加入NADPH氧化酶抑制剂后，ROS的生成受到抑制。过多的ROS导致丝/苏氨酸激酶的活化（包括IKK、JNK、P38-MAPK)，活化的激酶通过不同作用靶点提高IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化的水平，并可干扰相邻磷酸化的结合位点，[18][19]阻碍正常酪氨酸磷酸化途径。Asaba等与Tojo等在研究中发现，应用NOX抑制剂可降低链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型中的Nox亚基过度表达，从而减弱氧化应激，抑制ROS，并改变肾脏血流动力学和影响肾内基质重构的作用。由此表明，NADPH与ROS生成直接相关，其可能致病机制还有以下途径：1.2.1蛋白激酶C（PKC）调节血糖升高可增加二脂酰甘油（DAG）生成，通过DAG-PKC通路可激活蛋白激酶C（PKC），致NADPH氧化酶活化，使组织细胞产生氧化[20]应激反应，产生更多的ROS，刺激细胞凋亡，造成血管内皮细胞的损伤。同时氧化应激及硝基反应会增加过氧化亚硝酸离子（ONOO-）的产生，并通过PKC途径进一步损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，造成微循[21]环障碍。而且，DAG也是激活不同PKC同工型的第二信使，通过多[22]元醇通路和晚期糖基化终产物受体（RAGE）而间接激活PKC，并进一步导致核转录因子（NF）－κＢ和NADPH氧化酶激活，引起ROS生成[23]增加。另外，LiuY等在患有糖尿病肾病大鼠中应用鲁伯斯塔（选择性PKC-β抑制剂），发现鲁伯斯塔能降低蛋白尿，维持肾小球滤过率，使肾功能避免损伤。而且，PKC通过启动胰岛素信号通路，抑制IRS-1的表达，促使了IR的发生。1.2.2晚期糖基化终末产物（AGEs）通路血糖升高时，蛋白质发生非酶促糖化，最终形成稳定的AGEs。AGEs本身及在其形成过程中均可以产生大量的ROS，损伤机体组织。而且，AGEs介导的信号转导通过细胞表面AGEs受体（RAGE）进行，两者[24]结合，进一步加重了机体组织、细胞的损伤。CoughlanmT等人在体外实验中也证实，长期高糖状态下，肾脏近端小管和系膜细胞的AGEs通34 综述路被激活，生成过多ROS，激活信号转导，致使MCP-1、TGF-β1等炎症因子过度表达，从而促进细胞外基质（ECM）的增加和肾小管间质纤维化，加速肾脏病变的发生发展。而且，抗氧化酶如Cu/Zn、超氧化物歧化酶（SOD）和锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的活性改变，也可加剧[25]ROS在细胞内积聚，损伤机体组织。1.3血管平滑肌细胞(VSMC)尿酸还具有诱导VSMC增殖的作用。尿酸可诱导促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活，并使细胞外的信号调节激酶1和2(Erk1/2)磷酸化，进而活化转录因子N'F-KB和AP1，使环氧合酶-2(COX-2)的表达上调。COX-2产物如血栓素A2(TXA2)的增多，可介导血小板生长因子(PDGF)和MCP-1的激活，进而诱导VSMC增殖和巨噬细胞的浸润，引起管壁增[26]厚、管腔狭窄。另外，尿酸盐结晶与中性粒细胞相互作用，可致溶酶体酶、活性氧释放增加，还可引起炎性介质如COX-2、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a的表达上调。尿酸盐结晶还可直接或通过TNF-α刺激巨噬细胞，[27]并产生过多的金属蛋白酶，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等。而且，肾实质细胞如肾小管细胞和滑膜细胞可吞噬尿酸盐晶体，促使细胞因子释放。尿酸盐结晶还可刺激肾小管的上皮细胞，合成前列腺素E2(PGE2)和MCP-1，扩大局部炎症反应，进一步加重肾间质纤维化及肾功能衰竭。动[28]物研究发现，降低血尿酸水平，可逆转高尿酸血症大鼠的NO水平降低。而且，可溶性尿酸还可以抑制体外培养的内皮细胞NO的产生，导致内皮细胞功能异常，血管舒张功能减弱，引起血管病变，进一步损伤肾脏功能。2高尿酸血症与糖尿病眼病随着血尿酸升高，尿酸盐结晶会沉积在动脉壁导致动脉内膜损伤。动物研究发现，高尿酸血症可导致微炎症状态，产生氧化应激，血管内皮功能紊乱，从而刺激血管平滑肌增生。而且，平滑肌细胞含有阴离子转运蛋白，可吸收尿酸盐，在平滑肌细胞内，血尿酸水平升高还可致PDGF-A和PDGF-C的含量增加，PDGF-A受体mRNA表达上调，局部血管发生[28]炎症反应，导致微血管病变及小动脉玻璃样变。KhoslaUM等人有研究显示，动脉粥样硬化症作为一种微炎症反应，可破坏内皮细胞的表面稳态，导致血管内皮细胞功能紊乱。与糖尿病视网膜病变（DR)有关的可能因素如下：35 综述2.1促黑素细胞刺激素(Alpha-melanocytestimulatinghormonea-MSH)在视网膜组织中，存在一种内源性肽类激素即促黑素细胞刺激素，对糖尿病视网膜病变的发生起着关键作用。a-MSH是前阿片促皮质激素原(POMC)的一种衍生肽，在下丘脑垂体和多种外周组织细胞产生，是促黑皮质素原在前体激素转换酶作用下释放出的13个氨基酸残基，经末端化学修饰后才具有生物学活性，a-MSH在眼部天然存在，有抗炎症和细胞保护作用，对眼内生理状态正常维持具有重要作用。黑素皮质素受体(MCR)为G蛋白偶联受体，共有5型。其中MC3R、MC4R和MC5R在视网膜组织均有表达，a-MSH通过位于免疫细胞表面的MC5R，抑制I型辅助性T细胞释放干扰素，维持眼部的免疫豁免状态[29][30][31]。LeeDJ及ShiratoriK等人在自身免疫性葡萄膜炎、细菌内毒素引起的葡萄膜炎的疾病动物模型研究中发现，给予a-MSH经全身注射和眼内局部注射后，不但可抑制炎症的发生，减轻炎症的严重程度，并且加速了炎症的恢复。a-MSH对视网膜的保护作用是通过抑制转录因子F0X04而实现的，F0X04是一种转录因子，存在于人类内皮祖细胞中，是O类叉头框蛋白(FoxOs)转录因子家族的其中一个亚型，在氧化应激和细胞调[32][33]亡中具有重要作用。TsuchiyaK等人在最近的一项研究中发现，敲除小鼠的低密度脂蛋白受体基因，FOXO1、FOXO3、FOXO4基因的降低可以保护内皮细胞，由此可见，FOXO4是引起内皮功能障碍和组织损伤的一个因素。另外，FOXO4的磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路激活后，磷酸化的转录因子的核转位被抑制，从而抑制了其促炎症、[34]促凋亡基因转录的激活。2.2色素上皮衍生因子（PEDF）PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，由于缺少丝氨酸反应环，故无PEDF蛋白水解酶的活性。PEDF可产生于眼内多个部位，如角膜上皮细胞、视网膜色素上皮细胞、睫状上皮细胞等。PEDF有着特有的生物学功能，是DR中的一种保护性因子，如PEDF的保护作用减弱，会导致视网膜病变的发生。PEDF对视网膜的保护作用通过以下途径实现的：2.2.1抗新生血管作用PEDF具有抗新生血管作用，可能与其抵抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)有关。VEGF作为促血管生成因子，可通过促进血管内皮细胞的36 综述增殖、迁移，以及增加血管内皮细胞通透性而致病，而PEDF可使VEGF表达下调。而且，VEGF作为血管生成的关键调节因子，与糖尿病视网膜[35]病变发病机制有关。有动物实验显示，高血糖可导致视网膜内VEGF的表达上升，而注射VEGF抑制剂后，能显著降低神经节细胞的凋亡。[36]Haurigot等在研究中发现，VEGF可明显上调结缔组织生长因子(CTGF)的表达，而CTGF可促使新生血管的形成，并参与糖尿病增殖性视网膜病变的发生发展，在此研究中还发现，给予玻璃体内注射AAV2-hPEDF(一种编码PEDF基因的2型腺病毒载体)6个月，结果显示，CTGF水平渐趋于正常。另外，PEDF还能通过Fas/FasL系统介导，致视网膜内皮细胞的[37]凋亡，从而导致新生血管老化。Smith等研究也显示，随着PEDF水平逐渐下降，其抗新生血管作用减弱，导致视网膜的新生血管形成。而且，在视网膜色素上皮层，PEDF能抵抗谷氨酸神经毒性，因谷氨酸视网膜内主要的兴奋性神经递质表达上调，会增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）和N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDR受体）的2+[38]表达，导致突触后神经元细胞内Ca平衡失调，从而会导致细胞死亡。而PEDF具有神经保护和抗血管生成的作用，能抵抗氧化应激和谷氨酸神经毒性损伤。2.2.2抗炎作用[39]Zhang等在研究中发现，PEDF在体内和体外均抑制炎性相关细胞因子的表达，预防早期糖尿病视网膜病变发生，而且，降低PEDF表达，可致VEGF和TNF-a分泌增多，致组织细胞损伤。PEDF在眼内能抑制炎性因子，考虑是下调一些相关炎性因子的表达而起作用，如VEGF、[40]NF-KB、细胞间粘附分子-1、TNF、MCP-1等，也有研究显示，PEDF通过阻断NF-KB活化，抑制细MCP-1和胞粘附分子-1的转录，以发挥抗炎作用。2.2.3抗氧化应激PEDF可对抗氧化应激，机体抗氧化能力增强，抑制ROS，保护视网[41]膜毛细血管周细胞免受损伤。有研究表明，机体遭受氧化应激后，导致视网膜的MUller细胞K+通道Kir4.1表达下调，而PEDF能使氧化应激反应减弱，抑制视网膜MUller细胞的ROS生成，从而提高MUller细胞[42]的Kir4.1表达，改善Kir4.1通道功能。Yoshida等对链脲霉素诱导的37 综述T1DM大鼠进行研究，给予糖尿病视网膜病变大鼠应用PEDF干预4周后，NOX及其膜亚基表达活性下调，NOX诱发的氧化应激反应受到抑制，ROS生成减少，致机体免受损伤。3高尿酸血症与糖尿病心肌病高尿酸致在糖尿病心肌病的发生发展中至关重要，其发病机制受多种因素影响，可能机理如下：3.1TGF-β1/Smads信号通路转化生长因子β1（TGF-β1）是致纤维化因子，可致细胞外基质ECM的形成，导致肾间质纤维化。高尿酸血症与TGF-β1等致炎因子互为影响，高尿酸通过各种途径调控TGF-β1水平，从而抑制内皮细胞迁移，内皮细胞迁移在损伤修复和血管新生中发挥重要作用。TGF－β1是器官和血管内皮纤维化的重要因子，在高血糖、炎症刺激、器官慢性损伤、心肌重构等情况下，其表达增加，引起纤维母细胞迁移，促使纤维蛋白原分泌增加，促进基质沉积使组织纤维化。其发病机制可能是：TGF-β1及其下游的Smad蛋白可参与心肌间质纤维化以及心肌肥厚的病理过程。心肌组织纤维化可致TGF-β1及其下游的Smad2、Smad3蛋白表达上调。血管的平滑肌细胞TGF-β1促进了Smad2和Smad3的磷酸化，进而形成Smad4三聚体，而且，此三聚体可转移到细胞内，结合Smad相关DNA序列，最终导致纤维性连接蛋白、I型胶原和结缔组织生长因子(CTGF)等促纤维化生成因子，并促进这些因子基因的转录。李龙[43]英等在研究中也发现，在患有糖尿病性心肌病大鼠中，心脏Smad3表达明显上调，Smad7表达下调，提示由TGF-β1介导而导致心肌纤维化病变可被Smad3激活，被Smad7阻断，由此说明TGF-β1与心肌的纤维化形成有关，而且与Smad3和Smad7表达的失衡有关。同时，动物研究发[44]现，在Smad3基因缺陷小鼠中，其心肌纤维化程度较非Smad3基因缺陷小鼠减轻60%，由此可见，糖尿病状态下心脏TGF-β1/Smads通路激活与心肌纤维化发生、发展密切相关。3.2Nrf2-ARE信号通路血尿酸升高导致氧自由基生成增加，线粒体以及溶酶体功能损伤，致内膜细胞通透性增加，促进粒细胞在血管内皮的聚集，刺激内皮细胞，从而释放MCP-1。而且，尿酸可通过PDGF、MCP-1、COX-2诱导管血管38 综述壁的炎症反应。可溶性尿酸还可以刺激单核细胞产生TNF-a、IL-1、IL-6等炎性因子的产生。动物研究发现，给老鼠注入尿酸，可导致血液循环的[45]TNF-a水平显著增加，导致机体产生氧化应激反应，而Nrf2-AR核因子2相关因子2(Nrf2)是调节细胞抗氧化应激的重要转录因子，当其减弱或激活发生障碍时，Nrf2-ARE信号通路呈现失活状态，加重氧化应激源的细胞毒性，使内皮细胞功能障碍，加速糖尿病微血管病变的发生发展。抗氧化反应元件(ARE)是一组特异DNA-启动子的结合序列，位于谷胱甘肽S-转移酶(GST)、超氧化物岐化酶(SOD)等保护基因5'端的启动序列元件，能被多种具有亲电性和氧化性的化合物激活，进而激活II相解毒酶以及抗氧化酶的基因表达，从而保护细胞组织的正常功能。目前认为Nrf2在调控细胞的氧化损伤、抗外来异物等方面起着关键作用。Nrf2因子可调节应激源敏感性，上调抗氧化物基因的表达，进而调控细胞抗氧[46]化损伤。Nrf2被认为是DNA-启动子结合序列的一种激活因子，活化的Nrf2与Keap1解离后进入细胞核内，先与核内的Maf蛋白结合（Maf蛋白是细胞核内重要的转录因子,可以调节细胞内各种蛋白表达），形成异二聚体，再与ARE序列结合，激活ARE调控基因的转录，这一路径被[47]称为Nrf2-ARE通路，对其基因转录活性起到调节作用。StewartD和[48]NguyenT等人在研究中显示，Nrf2-ARE信号通路被激活之后，可抑制[49]Nrf2蛋白降解，稳定其在细胞质中的浓度，增强其转录活性。Yoh等人在对大鼠的研究中显示，在敲除Nrf2基因的STZ鼠后10周，逐渐出现肾功能衰竭，提示高血糖诱导Nrf2-缺失鼠氧化和氧化应激，导致肾功能[50]障碍，经激活Nrf2后可逆转上述改变。另外，还有研究发现糖尿病时，血糖升高可通过活性氧(ROS)系统引起心肌细胞损害，导致糖尿病心肌病发生，甚至血糖轻度升高，也可导致Nrf2基因敲除大鼠短时间内出现糖尿病心肌病，由此得出结论，Nrf2通过ARE抗氧化应激阻止糖尿病心肌病进程。另外，Nrf2通过激活ARE，参与NO介导的调节血管的适应性反应、蛋白酶体抑制、VCAM-1、P38、MAPK等血管的保护内皮细胞作用，并下调抗氧化酶，从而对心脏起到保护作用。由此提示，激活Nrf2-ARE信号通路，阻断线粒体电子传递产生的过量过氧化物，抵御糖尿病患者血糖升高引起的氧化应激，可阻断糖尿病微血管病变的发生发展。综上所述，高尿酸血症与2型糖尿病微血管病变密切相关，并相互作39 综述用，相互影响，在临床上，应重视2型糖尿病微血管病变时血尿酸水平的常规监测，以起到早期预防、早期干预，防止病变的恶性发展。参考文献1ChoiHK,MountDB,ReginatoAM.Pathogenesisofgout.[J]AnnInternMed2005,143:499-5162EsparzaMartinN,GarciaNietoV.Hypouricemiaandtubulartransportofuricacid[J].Nefrologia,2011,31(1):44-503LaiSW,TanCK,andNgKC.EpidemiologyofHyperuricemiaintheElderly[J].YaleJBiolMed.2001,74(3):151-1574ZharikovS,KrotovaK,HuH,etal.UricaciddecreasesNOproductionandincreasesarginaseactivityinculturedpulmonaryarteryendothelialcells.AmJPhysiolCellPhysiol,2008.295(5):C1183-905BoueizA,Damarla,M,HassounPM.Xanthineoxidoreductaseinrespiratoryandcardiovasculardisorders.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2008.294(5):830-8406AroraMK,SinghUK.Molecularmechanismsinthepathogenesisofdiabeticnephropathy:Anupdate[J].VascularPharmacology,2013,58(4):259-2717RosolowskyET,FicocielloLH,MaselliNJ.High-Normalserumuricacidisassociatedwithimpairedglomerularfiltrationrateinnonproteinuricpatientswithtype1diabetes.ClinJAmSocNephrol,2008.3(3):706-7138KohaguraK,KochiM,MiyagiT,etal.Anassociationbetweenuricacidlevelsandrenalarteriolopathyinchronickidneydisease:abiopsy-basedstudy[J].HypertensRes,2013,36(1):43-99KosugiT,NakayamaT,HeinigM,etal.Effectofloweringuricacidonrenaldiseaseinthetype2diabeticdb/dbmice[J].AmJPhysiolRenatPhysiol,2009,297(2):481-48810NiewczasMA,GohdaT,SkupienJ,etal.CirculatingTNFreceptors1and2predictESRDintype2diabetes[J].JAmSocNephrol,2012,23(3):40 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致谢致谢本论文是在我的导师宋光耀教授、马慧娟教授的悉心指导下完成的。值此论文完成之际，向所有帮助过我的人表示感谢。首先我由衷地感谢我的导师宋光耀教授，感谢您无论是在生活还是学习方面对我的谆谆教诲，感谢您的严格要求和悉心指导。我的导师宋光耀教授对科研敏锐的洞察力、前瞻性和严谨务实的精神深深地感染着我；导师马慧娟教授崇高的品德风范和严格的做人准则也使我感受至深，受益颇多。两位导师教会我无论在科研还是临床方面都应该认真负责、实事求是。其次衷心感谢唐勇、任路平老师的精心指导；感谢康军聪、牛尚梅、段力园、费文杰等师妹的热情帮助；感谢河北省人民医院内分泌一科、内分泌二科各位老师的关心和培养。他们在工作中精益求精、平易近人、治学严谨、探索进取的精神将使我受益终生。感谢我的父母、我的爱人和儿子，每当我在生活、工作和学业上遇到困难时，是他们给我鼓励、支持和安慰，我才能顺利毕业。感谢参加论文答辩会的全体专家和老师。最后一并向所有支持我、帮助我、关心我的人以最诚挚的谢意。45 个人简历个人简历一、一般情况姓名商书霞性别女民族汉出生日期1973年4月5日籍贯河北邯郸二、个人经历1994.09-2014.01冀中能源峰峰集团二矿医院2014.01-至今冀中能源峰峰集团总医院内分泌科三、发表论文1商书霞，魏立民，宋光耀，陈树春，陈金虎。老年糖尿病患者下肢动脉病变的筛查及其相关危险因素。中国老年学杂志，2010,30(20):2924-29262商书霞，宋光耀，陈树春，马慧娟。他巴唑致急性粒细胞缺如1例。河北医药，2011,33(2):3203商书霞，宋光耀，陈树春，魏立民，陈金虎。格列美脲联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察。河北医药，2011,33(3):346-3474商书霞，陈树春，章冬梅。低钠血症为首发症状的小细胞肺癌1例。河北医药，2011,33(4):6395商书霞，宋光耀，马慧娟，赵军魁。2型糖尿病合并颈动脉斑块的危险因素分析。河北医药，2015,37(11):1625-162846