神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及其结构改造

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1、尚义々）寸料變ＯＣＫＡＮ’ＵＮＩＶｉ；民ｓｒｒ丫ＯＦＯＵＮＡ硕±学位论文ＭＡＳＴＥ民ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ神经氨酸酶抑制剂一－紫檀素的合成论文题目：及其结构改造ｒａｍ—Ｔｈｅｓｎ化ｅｓｉｓｏｆｎｅｕｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｈｏｒｓｙ英文题目：Ｐ化ｒｏｃａｒｐｉｎａｎｄｉｔｓｓ仕ｕｃ化ｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，作者：黄庆云指导教师：李明教授学位类别：全日制学术学位药物化学专业名称：研究方向：药物合成化学ｉＩ谨从此论文献给神经氨酸酶抑制剂—紫檀素的合成及

2、其结构改造饼川）学位论文答辩日期：指导教师签字：：答辩委员会成员签字独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除Ｔ文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（注：如没有其他需要特别声明的一，本栏可空）或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我同工作的同志对本研充所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：口ｆ月〇日／学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的

3、规定，并同意ｔｉｌ下事项：１、学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，化许论文被查阅和借阅。２、学校可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可＂采用影印■、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学中＂国学术期刊（光盘版）电子杂志社用于出版和编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：毛Ｕ导师签字：■■＇签字曰期ｗｗ。：ｓ年曰签字曰期；ｌｒ年４月曰／神经氨酸酶抑

4、制剂一－－紫檀素的合成及其结构改造神经氨酸酶抑制剂一紫檀素的合成及其结构改造摘要流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道传染病，其对人体健康的影响！Ｍ及对经济的破坏位于各种传染病之首。根据抗流感病毒药物的作用机制不同，大体上可Ｗ将其分为四大类：血凝素ｈａ抑制剂、肌昔单磯酸脱氨酶ＩＭＰＤ、（）（巧抑制剂ＲＮＡ聚合ＮＡ抑制剂一酶或核酸内切酶抑制剂Ｗ及神经氨酸酶（）。ＮＡ是种位于病毒表面的膜蛋白，它的作用是水解唾液酸残基的糖昔键，使得新生病毒能够顺一利地从宿主细胞中释放出来，在呼吸道内进步扩散。由于流感病毒ＮＡ的氨基酸序列中３０％是高度保守的，

5、且ＮＡ抑制剂的结合位点均位于其中，使得ＮＡ抑制剂能有效作用于Ａ型与Ｂ型流感，具有广谱的抗病毒作用。一紫檀素是类具有异黄焼爾骨架的化合物，其结构特征是它由色原婉和二氨－－６ａｌｌａ位２００８Ｐ苯并巧喃在Ｃ位和Ｃ连接组成。年，ａｒｋ课题组从苦参中提取得ｌａ，．到紫檀素，发现其具有良好的神经氨酸酶抑制作用ＩＣｓｏ值达到１．４±０３６ｙＭ。一更重要的是，通过分子对接模型研究，紫檀素ｌａ与神经氨酸酶的结合位点是个新的位点一，与经典的神经氨酸酶抑制剂的活性位点存在定的差异性。因此，我们开展了紫檀素ｌａ的合成及其结构改造研巧。＂＂Ｃ６＋Ｃ３＋Ｃ６－本论

6、文采用合成策略，完成了紫檀素ｌａ及其５硫代类似物化＂＂―一和５－ＩｃＣ６氮杂类似物的合成。芝麻酪（第个合成子）为原料，通过探索甲基、卡基、叔Ｔ基二甲基桂基及甲横醜基等的敵哲基保护基，确定甲横醜基满＂＂足后续反应要求。横醜基保护的芝麻酪经过柳代，与丙二酸二乙醋３４Ｃ３合成（一ｕｒｔ２－子）进行价铜催化的Ｈｌ巧偶联反应，得到芳基取代的丙二酸二己醋＂Ｃ６＋Ｃ３－－合成巧后，再还原醋基得到ａ，Ｂｕｃ广１，３丙二醇化合物巧在ｎ４ＮＯＡ作一己醜化醇径基用下选择性单，接着在ＡＤＤＰ和ＰＢｕ与间甲氧基苯驗３０ａ３活下＂＂＂＂傳二个Ｃ６合成子促生Ｍｉｔｓｕ

7、ｎｏｂｕ反应，得到连接的产物６７ａＣ６＋Ｃ３＋Ｃ６（合成子。６７ａ经过旧Ｘ介导的醇氧化到酸、Ｐｉｍｉｉｃｋ氧化成錢酸Ｗ及制备醜氯和）傅克醜基化关环四步反应制得异黄醜８７ａ，最后脱去甲横醜基和酸性条件下关－环］１］％，总共Ｗ６步反应的总产率得到片紫檀素ｌａ。另外，用间甲氧基苯硫、）＂＂齡３０ｂ和保护的间甲氧基苯胺３０ｃ分别代替３０ａ（Ｃ６合成子巧原料，采用与－ｌａ１１７３．４．４％相同的合成路线，分别６步和步反应，％和４的总产率得到片＞５Ｉ神经気酸酶抑制剂一－紫檀素的合成及其结构改造硫代紫