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1、神经氨酸酶抑制剂拉尼米韦辛酸酯的合成研究SynthesisofNeuraminidaseInhibitorsLaninamivirOctanoate作者姓名：曹颖迪专业名称：药物化学指导教师：王恩思教授学位类别：医学硕士答辩时间：2015年6月2日中文摘要神经氨酸酶抑制剂拉尼米韦辛酸酯的合成研究拉尼米韦辛酸酯一种长效选择性的神经氨酸酶抑制剂,其商品名INAVIR®。化学名：①化合物Ⅰ(3-酰化)(2R，3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-[(1R，2R)-2-羟基化合物-1-甲氧-3-(辛酰氧)丙基]-3，4-二氢-2H-
2、吡喃-6-羧酸；②化合物Ⅱ(2-酰化)：(2R，3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-3-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲氧-2-(辛酰氧)丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸，本论文通过对国内外相关文献的总结制定出了一条操作简单易行，安全收率提高的合成路线，并在其基础上对部分实验步骤进行改进，论文对拉尼米韦辛酸酯及相关中间体的制备进行了研究并提供了部分中间体的核磁数据以及目标化合物的红外光谱、质谱以及HPLC图谱。我们以廉价易得的N-乙酰神经氨酸为起始原料,经过9步化学反应得到目标产物拉尼米韦辛酸酯。1)在制备化合物L
3、06的时,选用叠氮三甲基硅烷代替叠氮钠在室温条件下引入叠氮基,避免了叠氮钠在高温条件下可能引起的爆炸；2)在合成化合物L07时用三苯基膦(施陶丁格反应)代替氢气以及林德拉催化剂对叠氮基进行还原,大大的缩短了反应时间，同时避免使用氢气的危险性，TLC监测反应结束即可投入下一部反应，操作简单，更易于工业化生产；3)制备化合物L11时我们利用廉价易得的辛酰氯代替原辛酸三甲酯(目前国内尚不能购买到原新酸三甲酯,自己合成又需要很高的成本)在9位羟基引入辛酰基，降低反应成本；4)经过9步反应合成的目标产物拉尼米韦辛酸酯,我们通过打浆的方法对
4、其进行纯化，处理得到的拉尼米韦辛酸酯是与标准品的参数一致的化合物。关键词：神经氨酸酶抑制剂,拉尼米韦辛酸酯,合成IAbstractSynthesisofNeuraminidaseInhibitorsLaninamivirOctanoate[4]Laninamiviroctanateisalong-actingselectiveneuraminidaseinhibitors,Itstradename:INAVIR®,Chemicalname:compoundⅠ:(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-
5、2-[(1R,2R)-2-hydroxy-compound-1-methoxy-3-(octanoyloxy)propyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylicacid;compoundⅡ(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-3-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methoxy-2-(octanoyloxy)propyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylicacid,Inthispaperlaninamivirioctanoa
6、teandrelatedintermediatespreparationwasstudied,ProvidessomeintermediatenuclearmagneticdataandtheTargetcompoundsofIR,MSandHPLCdata.InthispaperweuestheN-acetylneuraminicacidasrawmaterial,througha9-stepchemicalreactionandgetthetargetproductLaninamiviroctanoate,1)inthepr
7、eparationofcompound6,weselecttrimethylsilylazideinsteadofsodiumazideatroomtemperatureforintroducingazido,avoidingtheexplosionofsodiumazideatelevatedtemperatures;2)inthesynthesisofcompound7weusetriphenylphosphine(Staudingerreaction)insteadofhydrogenandLindlarcatalystr
8、eductionreaction,greatlyshortenthereactiontime,thereactionatthesametimewithoutanytreatmentcanbeputdownstepreaction,isastepone-potre
