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分类号：R589.1学校代码：10392学科专业代码：105101学号:2121003178硕士学位论文2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝与糖尿病慢性肾脏疾病的关系Non-alcoholicFattyLiverDiseaseisAssociatedwithDiabetesChronicKidneyDiseaseinType2DiabetesPatients学位类型：临床医学硕士所在学院：第二临床医学院申请人姓名：朱琳娜学科、专业：内科学（内分泌与代谢病）导师：李希圣主任医师∕教授研究起止日期：2014年3月至2015年3月答辩委员会主席：陈国桢教授答辩日期：2015年5月27日二○一五年六月 福建医科大学硕士学位论文目录附录…………………………………………………………………….1中文摘要……………………………………………………………….2英文摘要……………………………………………………………….4前言…………………………………………………………………….6材料和方法…………………………………...………………………..91.研究对象及分组........................................................................91.1研究对象................................................................................91.2分组......................................................................................102.研究方法..................................................................................102.1一般资料收集......................................................................102.2各指标检测..........................................................................102.3计算公式..............................................................................113.统计学处理..............................................................................11结果.......................................................................................................12讨论……………………………………………..…………………….16结论………………………………………………..………………….22参考文献……………………………………………..……………….23综述……………………………………….………....………………..27 福建医科大学硕士学位论文附录英文缩写英文全称中文全称T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病NAFLDNon-alcoholicfattyliverdisease非酒精性脂肪肝CKDChronickidneydisease慢性肾脏疾病UACRUrinealbuminuriatocreatinineratio尿微量白蛋白/尿肌酐比值GFRGlomerularfiltrationrate肾小球滤过率BMIBodymassindex体质指数SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压HDL-cHighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白酯LDL-cLowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白酯TGTriglyceride甘油三酯TCTotalcholesterol血清总胆固醇ALTAlanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTAspartatetransaminase谷草转氨酶GGTGlutamyltranspeptidaseγ-谷氨酰转肽酶ScrSerumcreatinine血肌酐FPGFastingplasmaglucose空腹血糖HbA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白1 福建医科大学硕士学位论文2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝与糖尿病慢性肾脏疾病的关系摘要目的探讨2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝和糖尿病慢性肾脏疾病的关系。方法收集2014年1月至2014年12福建医科大学附属第二医院内分泌代谢病科98例T2DM患者的临床资料,按是否合并NAFLD分组,分为T2DM合并NAFLD组(A组)和无NAFLD组（B组），回顾性分析两组患者的一般资料和实验室检查指标，比较两组间CKD的发生率及其与NAFLD的关系。结果①98例T2DM中，合并NAFLD组占到61.2%。②NAFLD组较无NAFLD组患者的年龄、BMI、SBP、病程均明显升高（P＜0.05）；性别、DBP差异不显著（P＞0.05）。③NAFLD组较无NAFLD组患者的TG、ALT、AST、GGT、Scr均明显升高（P＜0.05）；HDL-C明显降低（P＜0.05）；TC、LDL-C差异不显著（P＞0.05）。④NAFLD组较无NAFLD组患者的HOMA-IR、HbAIC均明显升高（P＜0.05），FPG差异不显著（P＞0.05）。⑤以是否有NAFLD为因变量，以各项临床观察指标为自变量，进行Logistic二元回归分析。结果显示：年龄、BMI、HOMA-IR、ALT、TG为NAFLD的危险因素。⑥NAFLD组较无NAFLD组患者的UACR、CKD的发病率均明显升高（P＜0.01）、GFR明显降低（P＜0.01）。⑦以GFR为因变量，以各项临床观察指标为自变量，进行Logistic二元回归分析。结果显示：SBP、病程、NAFLD为CKD的危险因素。结论①T2DM患者NAFLD的患病率较高，且年龄、BMI、HOMA-IR、ALT、TG为2型糖尿病患者发生NAFLD的危险因素。②T2DM合并NAFLD组较无NAFLD组患者的UACR、CKD的发病率均明显升高，GFR明显降低。③2型糖尿病患者中NAFLD与CKD密切相关，是独立于SBP、病程等因素存在的，故建议通过早期诊断和干预NAFLD有可能会预防CKD的发生、发展。2 福建医科大学硕士学位论文【关键词】2型糖尿病（T2DM）,非酒精性脂肪肝（NAFLD），慢性肾脏疾病（CKD）.3 福建医科大学硕士学位论文Non-alcoholicFattyLiverDiseaseisAssociatedwithDiabetesChronicKidneyDiseaseinType2DiabetesPatientsAbstractObjectiveTOinvestigatetherelationshipbetweennon-alcoholicfattyliverdiseaseandchronickidneydiseaseintype2diabeticpatients.MethodsAtotalof98T2DMinpatientswereselectedweredividedintogroupAandgroupBaccordingtothepresentsofNAFLD.Thegeneralinformationandlaboratorydataofthetwogroupswerecompared.ComparisonbetweenthetwogroupstheincidenceofCKDandtheirrelationshipwithNAFLD.Results①TheprevalenceofNAFLDwas61.2%in98patientswithtypetwodiabetic.②ContrastNone-NAFLDpeople,NAFLDpatients‘age,BMI,SBP,courseofdiseaseareobviouslyhigher（P＜0.05）.GenderandDBPhavenocleardifference（P＞0.05）。③ContrastNone-NAFLDpeople,NAFLDpatients’TG、ALT、AST、GGT、Scrareobviouslyhigher(P<0.05),HDL-Careobviouslylower（P＜0.01）；TC、LDL-Chavenocleardifference(P>0.05).④ContrastNone-NAFLDpeople,NAFLDpatients’HOMA-IR、HbAICareobviouslyhigher(P<0.05)；,FPGhavenocleardifference（P＞0.05）。⑤MakewhetherhasNAFLDasdependentvariable,outcomemeasureastheindependentvariable,RunLogisticbivariateregressionanalysis,GotresultshowthattheriskfactorsofNAFLDareage、BMI、HOMA-IR、ALT、TG.⑥ContrastNone-NAFLDpeople,NAFLDpatients’UACR、CKDareobviouslyhigher(P<0.05)；GFRareobviouslylower（P＜0.01）.⑦MakewhetherhasGFRasdependentvariable,outcomemeasureastheindependentvariable,RunLogisticbivariateregressionanalysis,GotresultshowthattheriskfactorsofCKDareSBP、courseofdisease、NAFLD.Conclusion:①TheprevalenceofNAFLDwashigherin98patientswithtypetwodiabetic.Andage、BMI、HOMA-IR、ALT、TGareriskfactorsforT2DMbeNAFLD.②ContrastNone-NAFLDpeople,NAFLDpatients’UACR、CKDareobviouslyhigher，GFRareobviouslylower.4 福建医科大学硕士学位论文③ForT2DMpatients,NAFLDhasacloserelationwithCKD，independentofSBP、courseofdisease.EarlyidentificationandinterventionofNAFLDmaypreventtheoccurrenceanddevelopmentofCKD.[Keywords]type2diabetesmellitus，non-alcoholicfattyliverdisease，chronickidneydisease.5 福建医科大学硕士学位论文2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝与糖尿病慢性肾脏疾病的关系前言糖尿病有较高的发病率，大部分患者在35岁以后发病，并且，患2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的有90％以上。2型糖尿病的患者大部分较肥胖，对胰岛素的敏感性相对较差，而且胰岛素的分泌相对缺乏。患者早期的临床表现非常不明显，仅仅表现为口渴、多尿、轻度乏力，容易合并诸如大血管及微血管等并发症[1]。2型糖尿病的发病机制非常复杂，主要表现为胰岛素抵抗以及胰岛素分泌缺陷。在正常机体内，胰岛素可以抑制肝葡萄糖的产生及输出，增强外周组织摄取葡萄糖。然而，患有2型糖尿病的人群由于较高的胰岛素抵抗程度，导致抑制肝脏葡萄糖的输出产生缺陷，同时降低外周组织对葡萄糖的摄取，因此使摄取葡萄糖的功能进一步受到影响[2]。近年来，随着不断深入的研究胰岛素抵抗，我们越来越重新认识了2型糖尿病的发病机制，对提高2型糖尿病的防治起到很大的作用。每天多食粗谷物、蔬菜、豆类等纤维素含量高的食物，能够增加饱腹感，减少食量，并且吃100-200g低糖水果，分2-3次在两餐之间或睡前吃，可以降低血糖、血脂，减轻体重，缓解胰岛素抵抗[3]。Oppert等[4]指出，血浆中的胰岛素水平可被运动引起的长期能量负平衡显著降低，并且，伴随着逐渐降低的腹腔内脏脂肪，能够显著加强胰岛素与其受体结合活性，进而使胰岛素敏感性得到提高。因此，只要日常生活中注意节制饮食，并且养成规律的生活作息，加强锻炼体育运动，能够有效降低胰岛素抵抗水平，进而减少发病[5]。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与遗传易感性以及胰岛素抵抗密切相关的一种获得性代谢应激性的肝损害[6,7]。有报道指出，NAFLD是T2DM的常见合并症之一，大约有80％的T2DM患者存在有NAFLD，而45％的NAFLD患有T2DM[8]。美国第3次全国健康与营养调查的结果指出，患者发生NAFLD的独立危险因素有２型糖尿病与胰岛素抵抗，并且这两者能够增加NAFLD的死亡风险［9］。2型糖尿病以及糖代谢异常(IGT)的患病率在NAFLD患者中明显升高于普通人群。2013年全球的T2DM患病率调查的结果约为8.3%[10]。Wong等[11]对基线没有T2DM、然而肝脏病理学诊断为NAFLD的73例患者进行OGTT试验，发现6 福建医科大学硕士学位论文T2DM以及IGT检出率分别是33％和29％；同时也发现有异常糖代谢受到NAFLD的进展程度的影响，T2DM和IGT在患有单纯肝脂肪变性人群中的检出率分别是29%和25％，在NASH中的检出率竟然高达36％和55％。前瞻性的研究已表明，NAFLD可以增加T2DM的发病风险。Bae等[12]对基线没有T2DM的7849人进行了大约为期4年的观察，T2DM的发病率在没有NAFLD和有NAFLD的患者中分别是3.7％以及9.9%，并且在性别、年龄和空腹血糖水平等这些因素被校正后，NAFLD对发生T2DM的风险比(hazardratio，HR)仍然为1.33[95％可信区间(confidentialinterval，CI)1.07～1.66]。上述的结果均证明了T2DM患病率的增加及预计未来发生T2DM的风险的能力均受NAFLD影响。由此可见，NAFLD患者是T2DM的高危人群。因此，对NAFLD的研究也逐步的从其自身的肝病意义延伸到代谢水平上。2型糖尿病患者易合并非酒精性脂肪肝，其发病机理是当2型糖尿病患者出现脂质代谢出现紊乱时,肝内脂肪的合成能力远远大于肝细胞合成与运输脂蛋白以及氧化脂肪的能力,从而诱发脂肪沉着在肝细胞，肝细胞发生脂肪变性,最终导致脂肪肝的形成[13-14]。Jimba等[15]报道指出，NAFLD在进行常规体检的1950人中达到29%，并且NAFLD的检出率随着空腹血浆葡萄糖水平的升高而增加，NAFLD在新诊断的T2DM患者、空腹血糖调节受损、正常空腹血糖中的检出率分别是62％、43％和27％，并且空腹血糖水平在校正相关的混杂因素后仍然与NAFLD独立相关。T2DM和NAFLD同时存在，促使其逐步向NASH和肝纤维化以及进展期肝病进展。Leite等[16]汇荟并研究了NASH、以及中到重度肝纤维化的检出率在T2DM患病人群中分别是63％～87％、22％～37％，除此之外，在进行肝脏穿刺检查的92例T2DM患者中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、中到重度肝纤维化的检出率分别是78％、34％，并且已经有3位患者并发了与NAFLD有关的肝硬化表现。NAFLD的发病率及患病率在T2DM人群中大大增加，促使NAFLD更快地发展到进展期的肝纤维化、肝硬化，并造成与肝脏有关不良结局的发生。反之，导致T2DM发生以及发展的高危人群有NAFLD患者，并且使T2DM患者的糖代谢更加严重，造成T2DM患者比较难以控制相对稳定的血糖。目前，大量的流行病学研究以及临床资料均表明，NAFLD和肥胖、代谢综合征、2型糖尿病以及大血管的并发症关系非常紧密，近年来，NAFLD和T2DM有关的大血管并发症的研究比较多。Targher等[17]指出，在调查研究的3000例T2DM7 福建医科大学硕士学位论文患者中，没有NAFLD患者组其冠心病、脑血管病及其外周血管疾病的患病率，分别是18.3％、13.3％以及10.0％，均显著低于合并NAFLD患者组的26.6%、20％和15.4％(P<0.001)。而且NAFLD大大的加重了T2DM患者心血管并发症的相关不良结局，Adams等[18]的调查指出，NAFLD与全因死亡风险紧密相连(HR2.2，1.1～4.2，P=0.03)，其中心血管事件是其最常见的死因。近年来，对T2DM患者关于微血管病变与脂代谢紊乱的关系有了较多的研究发现。比如，T2DM伴发NAFLD的患者肾小球滤过率的下降以及慢性肾脏疾病的患病率等并发症远高于没有NAFLD的T2DM患者。可是，目前国内外有关NAFLD和糖尿病性肾脏病变的关系，研究报道的较少。本研究选取福建医科大学附属第二医院内分泌科60例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（T2DM合并NAFLD组）、38例单纯2型糖尿病（T2DM无NAFLD组），通过测量患者的一般资料，以及空腹血糖（FPG）、空腹胰岛（FINS）、糖化血红蛋白(HbA1c)和肝、肾功能指标，并计算肾小球滤过率估计值（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。探讨T2DM患者NAFLD与肾脏疾病的关系，为糖尿病微血管并发症的预防以及早期诊断提供依据。8 福建医科大学硕士学位论文材料和方法1研究对象及分组1.1研究对象收集福建医科大学附属第二医院内分泌科2014年1月至2014年12月的98例2型糖尿病住院患者。糖尿病诊断标准参考1999年WHO糖尿病专家委员会提出的糖尿病诊断标准，即糖尿病症状（多尿、多饮、和难以解释的体重减轻）加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dl），或空腹血浆葡萄糖水平(FPG)≥7.0mmol/L（126mg/dl），或75克无水葡萄糖耐量试验(OGTT试验)2h血浆葡萄糖水平(2hPG)≥11.1mmol/L（200mg/dl）；需重复一次确认，诊断方可成立[19]。NAFLD参照文献[20]中华肝脏病学会脂肪肝及酒精性肝病学组2006年制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中的B超诊断标准。凡具备下列第l～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD：1．无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周小于140g，女性每周小于70g；2．除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；3．除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；4．可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；5．血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以谷丙转移酶(ALT)增高为主；6．肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；7．肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。CKD的诊断参考1999年美国肾脏病基金会(NKF)公布的肾脏病生存质量指导K／DOQI(kidneydiseaseoutcomequalityiniti-ative)指南提出了CKD定义[21]，诊断标准为：①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月，可以有或无肾小球滤过率(GFR)下降，可表现为病理学检查异常或肾损伤的指标(包括血、尿成分异常或影像学检查)异常；②GFR<60ml/(min·1．73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤证据。符合上述标准之一即可诊断为CKD。该指南同时将CKD根据GFR水平分为1～5期，其中l期为GFR≥90ml／(min·1．73m2)，2期GFR60～89ml／(min·1．73m2)，3期GFR30～59ml／(min·1．73m2)，4期GFR15～29ml／(min·1．73m2)，5期GFR<15ml/(min·1．73m2)或透析。或者：UACR(mg/g)<30为正常,30≤UACR<300为微量白蛋白尿,UACR≥300为大量蛋白尿,大量蛋白尿和(或)Ccr≤60mL/min者9 福建医科大学硕士学位论文诊断为CKD。所有入选病例均符合（WHO）1999年T2DM诊断标准,排除恶性肿瘤、肝硬化、大量饮酒史(男性每周摄入乙醇量大于140g，女性每周摄入量大于70g)、病毒性肝炎标志物阳性、自身免疫性肝炎及肝损伤药物使用史、原发性肾小球疾病者。其中男性56例、女性42例,平均年龄（57.11±9.25）岁,平均病程(7.67±3.64)年。1.2分组根据是否合并NAFLD，将患者分为T2DM合并NAFLD组及T2DM未合并NAFLD组①、NAFLD组：60例，其中男性34例，女性26例，平均年龄（58.02±9.78）岁，平均病程（8.47±3.73）年，平均体质指数（26.16±3.15）kg/m2；②、无NAFLD组：38例，其中男性23例，女性15例，平均年龄（55.68±8.25）岁，平均病程（6.42±3.13）年，平均体质指数（23.84±3.26）kg/m2。2研究方法2.1一般资料收集根据病例记录患者的一般资料：性别、年龄、糖尿病诊断病程；所有患者均夜间禁食10～12h，第二日晨空腹安静状态下测定收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、身高、体重，并计算体重指数（BMI）。2.2.各指标检测血指标测定：所有患者均夜间禁食10～12h，第二日晨空腹，静脉采血。2.2.1糖化血红蛋白测定：由BIO-RADD-10型糖化血红蛋白测定仪和相关配套的试剂盒进行检测（采用HPLC法）；2.2.2血生化测定：试剂盒购自美国贝克曼库尔特有限公司，由DXC800贝克曼生化仪自动检测测定空腹血糖（FPG）、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白一胆固醇酯(HDL-C)、低密度脂蛋白一胆固醇酯(LDL-C)、血肌酐（Scr）、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)；2.2.3胰岛素测定：检测试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供，采用ROCHECOBAS6000型检测仪，检测方法为电化学发光法；2.2.4收集晨尿测尿微量白蛋白和尿肌酐,非同日取两次标本并计算尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)取平均值。10 福建医科大学硕士学位论文2.3计算公式2.3.1体重指数(BMI)=体重(kg)/身高（m2）2.3.2胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＝空腹血浆胰岛素×空腹血糖/22.52.3.3尿微量白蛋白/肌酐（UACR）=尿微量白蛋白/尿肌酐（mg/g）2.3.4eGFR=186×（血肌酐）-1.154×（年龄）-0.203（女性×0.742）mL／(min·1．73m2)3统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，正态分布的计量资料用均数±标准差（xs）表示,组间比较用t检验；偏态分布的计量资料用中位数(25%～75%)表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用阳性例数、构成比或率表示，组间比较采用卡方检验；用Logistic回归法分析NAFLD与CKD的关系，检验水准α=0.05；所有结果以P<0.05为有显著性统计学意义。11 福建医科大学硕士学位论文结果一、T2DM合并NAFLD组与单纯T2DM组的一般人口统计学资料的比较（见表1）表1：NAFLD组及无NAFLD组的相关人口学特征（xs）组别NAFLD组（60例）无NAFLD组（38例）P性别（男/女）34/2623/15P=0.746年龄(岁)58.85±9.2554.74±7.86P＜0.052BMI（kg/m）26.16±3.1523.84±3.26P＜0.01SBP(mmHg)142.88±18.81129.95±15.63P＜0.01DBP(mmHg)84.82±10.7380.92±10.26P=0.078病程（年）8.47±3.736.42±3.13P＜0.01注：BMI：体重指数Bodymassindex；SBP：收缩压Systolicbloodpressure；DBP：舒张压Diastolicbloodpressure;P<0.05差异有统计学意义。1.NAFLD组与无NAFLD组比较，性别、DBP差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。2.NAFLD组较无NAFLD组患者的年龄（58.85±9.25：54.74±7.86，P＜0.05）、BMI（26.16±3.15：23.84±3.26，P＜0.01）、SBP（142.37±19.44：129.95±15.63，P＜0.01）、病程（8.47±3.73：6.42±3.13，P＜0.01）均明显升高，差异有统计学意义。二、T2DM合并NAFLD组与单纯T2DM组的生化指标的比较（见表2）表2两组间生化指标比较(xs)组别NAFLD组（60例）无NAFLD组（38例）PTC(mmol/L)5.18±1.244.76±1.23P=0.109TG(mmol/L)3.03±1.132.30±0.90P＜0.01LDL-C(mmol/L)3.00±1.052.67±0.94P=0.11HDL-C(mmol/L)1.02±0.301.21±0.33P＜0.01ALT(U/L)33.88±16.6626.45±14.46P＜0.05AST(U/L)32.00±14.4223.66±12.27P＜0.01GGT(U/L)34.45±14.1926.42±12.89P＜0.01Scr(μmol/L)74.26±24.5163.86±18.17P＜0.0512 福建医科大学硕士学位论文注：TC：总胆固醇Totalcholesterol；TG：甘油三酯Triglyceride；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇Lowdensitylipoprotein-cholesterol；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇Highdensitylipoprotein-cholesterol；ALT:谷丙转氨酶Alanineaminotransferase；AST:谷草转氨酶Aspartatetransaminase；GGT：γ-谷氨酰转肽酶Glutamyltranspeptidase；Scr：血肌酐SerumCreatinine；P<0.05差异有统计学意义。1.NAFLD组与无NAFLD组比较，TC、LDL-C差异均无统计学意义（P均＞0.05）。2.NAFLD组较无NAFLD组患者的TG（3.03±1.13：2.30±0.90，P＜0.01）、ALT（33.88±16.66：26.45±14.46，P＜0.05）、AST（32.00±14.42：23.66±12.27，P＜0.01）、GGT（34.45±14.19：26.42±12.89，P＜0.01）、Scr（74.26±24.51：63.86±18.17，P＜0.05）均明显升高；HDL-C（1.02±0.30：1.21±0.33，P＜0.01）明显降低，差异有统计学意义。三、NAFLD组与无NAFLD组的FPG、HOMA-IR、HbAIC的比较（见表3）表3FPG、HOMA-IR、HbAIC的比较(xs)组别NAFLD组（60例）无NAFLD组（38例）PFPG(mmol/L)11.09±2.8810.25±3.23P=0.182HOMA-IR6.35±2.414.74±1.74P＜0.01HbAIC(%)10.09±1.789.32±1.61P＜0.05注：FPG：空腹血糖fastingplasmaglucose；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；HbAIC：糖化血红蛋白；P＜0.05差异有统计学意义。1.NAFLD组与无NAFLD组比较，FPG差异无统计学意义(P＞0.05)。2.NAFLD组较无NAFLD组患者的HOMA-IR（6.35±2.41：4.74±1.74，P＜0.01）、HbAIC（10.09±1.78：9.32±1.61，P＜0.05）均明显升高，差异有统计学意义。四、T2DM患者合并NAFLD危险因素的Logistic的回归分析（见表4）13 福建医科大学硕士学位论文表4T2DM合并NAFLD危险因素的Logistic分析危险因素BSEWalsPExp(B)EXP(B)的95%CI年龄0.1340.0516.8470.0091.144（1.034，1.265）BMI0.2980.1087.6550.0061.348（1.091，1.665）HOMA-IR0.3750.1665.1230.0241.456（1.052，2.015）ALT0.0570.0245.5230.0191.059（1.010，1.110）TG1.3540.4509.0760.0033.874（1.605，9.351）以NAFLD为因变量，以各项临床观察指标为自变量，进行Logistic二元回归分析。结果显示：年龄（OR=1.144，95%CI1.034-1.265，P＜0.01）、BMI(OR=1.348,95%CI1.091-1.665,P＜0.01)、HOMA-IR（OR=1.456,95%CI1.052-2.015,P＜0.05）、ALT（OR=1.059,95%CI1.010-1.110,P＜0.05）、TG（OR=3.874,95%CI1.605-9.351,P＜0.01）为NAFLD的危险因素。五、NAFLD组与无NAFLD组的UACR、eGFR、CKD的比较（见表5）表5UACR、eGFR、CKD的比较组别NAFLD组（60例）无NAFLD组（38例）PUACR(mg/g)41.5(14.0～121.5)15.5(9.0～24.5)P＜0.012eGFR(ml／(min·1．73m)70.92±23.390.56±20.9P＜0.01CKD(%)30.27.3P＜0.01注：UACR:尿微量白蛋白/尿肌酐比值urinealbuminuriatocreatinineratio;GFR:肾小球滤过率glomerularfiltrationrate;CKD:慢性肾脏疾病chronickidneydisease;P＜0.05差异有统计学意义。1.NAFLD组较无NAFLD组患者的UACR（41.5(14.0～121.5):15.5(9.0～24.5),P＜0.01）明显升高、GFR（70.92±23.3：90.56±20.9，P＜0.01）明显降低，CKD的发病率（30.2%：7.3%，P＜0.01）明显升高，差异有统计学意义。14 福建医科大学硕士学位论文六、Logistic回归分析NAFLD与CKD的关系（见表6）表6Logistic回归法分析NAFLD与CKD的关系危险因素BSEWalsPExp(B)EXP(B)的95%CISBP0.0490.0206.2580.0121.051（1.011，1.092）病程0.3040.09510.2550.0011.356（1.125，1.633）合并NAFLD0.3090.09710.0810.0011.362（1.126，1.648）以GFR为因变量，以各项临床观察指标为自变量，进行Logistic二元回归分析。结果显示影响CKD患者GFR的主要因素为：SBP（OR=1.051，95%CI1.011-1.092，P＜0.05）、病程（OR=1.356，95%CI1.125-1.633，P＜0.05）、NAFLD(OR=1.362，95%CI1.126-1.648，P＜0.01）为CKD的危险因素。15 福建医科大学硕士学位论文讨论当今，T2DM在全世界范围内迅速的增加，并且在2型糖尿病患者人群中，合并有NAFLD的发生率远远高于普通的人群，2型糖尿病伴有NAFLD的患者与日递增，本研究结果指出，2型糖尿病伴有NAFLD患者的比例达到61.2%，相比普通人群中约15%-30%的发病率显著升高[22]，这提示2型糖尿病患者更加容易合并非酒精性脂肪肝。NAFLD常常和许多种代谢相关性疾病体内共存，比如IR、糖耐量降低，或者糖尿病等。目前大多数学者得出2型糖尿病的胰岛素抵抗，以及高胰岛素血症是NAFLD的始动因素这样的结论，并且以氧化应激以及脂质过氧化为中心的“二次打击”观点[23-25]，胰岛素抵抗作为“一次打击”中最中心的环节，促进脂肪在肝脏堆积。可能的机制为：胰岛素抵抗使胰岛素抑制脂肪酶的活性降低，外周脂肪组织分解增加，游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)水解大大提高，因此更有利于FFA通过门静脉系统进入肝脏，使得肝脏不能对FFA进行充分的氧化以及利用，导致其脂化形成TG增加，但是脂肪被肝细胞运出的能力是一定的，这样便使脂肪在肝细胞中累积最终形成脂肪肝。本研究示，T2DM合并NAFLD组的HOMA-IR明显高于无NAFLD组，提示T2DM与NAFLD可能具有共同的病理生理特征，即为胰岛素抵抗。由Logistic回归分析指出，T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素有BMI、TG、HOMA-IR、年龄、SBP、ALT，T2DM患者中NAFLD与胰岛素抵抗密切相关。另外，本研究并未得出在性别方面伴有NAFLD的2型糖尿病患者与不合并NAFLD的2型糖尿病患者之间有明显差异，有学者认为随着患者年龄的增大，2型糖尿病并发NAFLD的患病率也随之提高，并且男性的患病率要高于女性［17］，但是也有学者持有不同观点[26]，这在很大程度上与各研究中选择的病例有关。慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)是指肾损害和(或)肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)<60mL／(min·1.73m2)不少于3个月。慢性肾脏疾病(chmnickidneydisease，CKD)特别是终末期肾功能衰竭(endstage0frenaldisease，ESRD)病人面临着一系列问题，如高住院率、高死亡率以及高额治疗费用的风险[27]。朱玮玮等[28]研究指出，肾小球滤过膜结构与糖、脂质代谢水平以及GFR存在着密切联系，并且和CKD发展的不同阶段紧密相关。美国在1988～199416 福建医科大学硕士学位论文年进行的第3次国家健康和营养调查(NHANESⅢ)数据显示，CKD总体患病率在美国成年人中高达11.1％，其它各期患病率分别为l期3.3％，2期3％，3期4.3％，4期0.2％，5期0.1％，这表明每9个成年人中就有1个CKD患者，然而处于CKD危险因素之下的还有[29]。因此我们越来越重视CKD的早期诊断以及治疗，及时发现和早期防治CKD已成为全球专家的共识[30]。大量研究结果表明,NAFLD与T2DM大血管并发症密切相关[17],但是NAFLD和T2DM之间微血管并发症的相关关系，目前报道的还比较少，然而伴随着T2DM患者并发CKD也不断增加，人们不禁会想到：NAFLD与CKD之间是否存在某种关系？本研究结果也显示，NAFLD与CKD的发生具有某种相关，并且在矫正了TC、SBP、病程等因素后，NAFLD仍然是GFR下降的独立危险因素。这种结论和其他一些研究结果相符[31-32],显示NAFLD在慢性肾脏疾病的发生发展进程中具有很大的作用。但是，目前关于NAFLD如何促进CKD发生发展的具体发病原理尚未阐明，以下几方面阐述了其可能的病理生理机制：NAFLD会导致胰岛素抵抗程度加重:脂肪肝发生后，肝脏灭活胰岛素的能力明显降低，一方面通过诱导糖异生，刺激输出肝葡萄糖；另一方面，借助糖脂循环降低肌肉组织的胰岛素敏感性。除此之外，胰岛B细胞分泌胰岛素还直接受到非酯化脂肪酸的刺激，进一步导致胰岛素抵抗增加。研究报道，线粒体发生障碍时影响肝脏非酯化脂肪酸氧化能力，以及降低酶活性，进一步增加胰岛素抵抗[33]。IR对肾脏造成的直接作用：胰岛素的主要作用是呈剂量依赖性对肾小管具有很好的保钠作用，并且这种保钠效果仍然存在于胰岛素抵抗状态下。所以，血压的钠敏感性可以被胰岛素抵抗时表现出来的高胰岛素血症大大提升，随着逐渐升高的肾小球内压力，最终诱发微量白蛋白尿的生成。Vedovato等[34]根据患者是否有微量白蛋白，将一组临床诊断为2型糖尿病的病人，分成微量白蛋白尿组和无微量白蛋白尿组，每个组都进行为期7d的高钠、低钠的交叉饮食试验，结果显示，胰岛素抵抗程度在尿微量白蛋白组明显升高，得出随着胰岛素抵抗程度的加重，微量白蛋白尿与肾小球内的压力也随之增加的结论。IR借助生长因子进一步加重肾损害：胰岛素样生长因子(IGF-1)是一种由血管平滑肌细胞、以及其它多种细胞通过自分泌或者旁分泌而来的生长因子，并且其大约40％一50％的氨基酸序列与胰岛素在分子水平上是相同，而且二者拥有非常相似的受体。IGF-1可以由肾小球系膜细胞分泌，并且后者特异性的表达IGF-117 福建医科大学硕士学位论文受体。然而肾小球系膜细胞的这个机制可以被高胰岛素血症及胰岛素抵抗大大增强，从而有效的促进细胞增生。并且，系膜细胞的凋亡被IGF-1剂量依赖的形式所抑制，使得基质金属蛋白酶的活性大大的降低，进而基质的降解明显减少，增加基质的形成，诱导肾脏纤维化发生。肾小球滤过率与肾血流量可以被IGF-1明显增加。IGF一1拮抗剂应用于患有2型糖尿病的小鼠中，可以明显降低IGF-1的浓度，从而有效的缓解肾小球肥大的程度，以及尿白蛋白排泄[35]。IR通过肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem。RAS)导致肾损害：RAS不仅仅是调控电解质平衡及血压的主要系统，而且对组织器官的重新塑造以及纤维化的病理过程起一定的作用。这一系统的核心便是血管紧张素Ⅱ(AnglI)。体外实验研究证实，血管平滑肌细胞AngIImRNA的表达以及蛋白质的合成可以被胰岛素剂量依赖式所提高，并能够加强系膜细胞合成表达胶原和TGF—B1的水平，I型受体表达的增加同样受系膜AngⅡ的刺激[36]。除此之外，胰岛素作为一种AngⅡ介导的收缩肾小球系膜细胞的不可或缺的物质。由此可见，胰岛素抵抗时会诱导高胰岛素血症的发生，这样将会进一步加强RAS在肾脏内的作用，进而发生肾脏损害。IR也可以通过一氧化氮(NO)加重肾损害：一氧化氮是一种内源性舒张因子，是通过L一精氨酸经一氧化氮合成酶(NOS)催化生成的。内皮细胞的L-精氨酸转运功能及NOS的活性被胰岛素增强后，增加NO的释放，舒张内皮细胞依赖性的血管。然而，这种作用在胰岛素抵抗情况下更加受损，目前大多数学者认为，可能在胰岛素抵抗状态下导致内皮细胞发生功能障碍，及增多的未酯化的脂肪酸相关[37]。导致血管并发症的中心环节就是在胰岛素抵抗的情况下发生内皮功能障碍，导致微量白蛋白尿的形成。肝细胞发生脂肪变性时可以释放许多炎症因子:比如纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、C反应蛋白和IL-6、以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,这些炎症因子在各个方面引发血管和肾脏功能受损,导致血管并发症的发生[38]。Yeo等[39]研究指出：在剔除了性别、年龄、吸烟等危险因素以后，亚洲2型糖尿病的患病人群中导致CKD发生的独立危险因素仍有肿瘤坏死因子α（TNF-α）及CRP。另外有相关研究也得出，2型糖尿病伴有乙肝的患者较无乙肝患者发生终末性肾病的可能性显著升高，这同样也提示了CKD的进展与肝脏炎症有直接的关系[40]。肝细胞发生脂肪变性时发生氧化应激并导致活性氧(ROS)生成增加：在18 福建医科大学硕士学位论文NAFLD疾病的发生发展过程中，增加游离脂肪酸(freefattyacids，FFA)的生成，脂肪变性的肝细胞在体内一系列活性因子的作用下，大量产生ROS(reactiveoxygenspecies，ROS)，超过了机体清除抗氧化系统的能力，产生大量过氧化产物及氧应激，导致核酸与蛋白的损伤，损伤肝细胞。并且活性氧可以直接收缩肾脏血管,也可以引发细胞的凋亡进一步导致肾损伤，这主要是通过增加血管平滑肌细胞与内皮细胞中的钙离子浓度发生的[41]。前瞻性的研究已经证明,在同时没有高血压和2型糖尿病的人群中,肝脏中氧化应激标志物GGT升高的人群与GGT正常者相比，其发生CKD的相对危险度明显升高[42]。本研究也得出，T2DM合并NAFLD组的患者的GGT明显高于无NAFLD的患者。NAFLD和CKD的关系在2型糖尿病患者中紧密相联,这也反映了“脂毒性”可以作为NAFLD、以及糖尿病相关的慢性肾脏病发生的“共同土壤”,会对肝脏、肾脏等多个脏器造成一定的损伤。与此同时，本研究发现脂代谢的异常，集中表现在TG的升高以及HDL-C的降低上，这种脂质代谢紊乱的表现与T2DM的脂代谢紊乱是相同的，并且血脂代谢的紊乱、2型糖尿病以及NAFLD相互促进、相互影响。“脂毒性”可以使胰岛B细胞的分泌功能受损，并且可以使骨骼肌对葡萄糖的摄取得到抑制，进而导致肝脏糖异生功能增强，这样便进一步加重了胰岛素抵抗与高血糖状态[43]。胰岛素抵抗造成脂肪细胞向非脂肪细胞特别是肝细胞内转移脂质，主要通过脂解作用和高胰岛素血症这两种机制，最终导致脂肪堆积在肝细胞，进而形成脂肪肝。“脂毒性”对肾脏的影响：高脂血症本身也可直接导致肾脏受损，从而诱发肾小管间质纤维化与肾小球硬化的发生。在有2型糖尿病的基础上，高脂血症更是大大加重了肾脏损害的程度，2型糖尿病患者中的脂质代谢紊乱主要体现在高TG，低HDL以及高LDL，在这种紊乱的脂代谢情况下，导致脂质沉积在肾小球内，使得密而小的LDL降低了其与受体的结合力，从而延长了在血循环中的半衰期，致使吞噬细胞更容易摄取并加以修饰，并且，脂蛋白在修饰之后可以引起许多方面的肾损害作用。①可以引起系膜基质扩增和系膜细胞增生：修饰之后的脂蛋白明显降低了其与肾小球上皮细胞、以及系膜细胞表面的脂蛋白受体结合能力，致使脂蛋白沉积在系膜区和肾小球基底膜(GBM)，激发ECM合成增加。来源于单核细胞的吞噬细胞在通过不饱和的方式去摄取修饰过的脂蛋白，并且将其转化为泡沫细胞，并且导致动脉粥样硬化以及肾小球硬化发展的起始步骤便是这些泡沫细19 福建医科大学硕士学位论文胞。除此之外，沉积的脂蛋白还可以引发一连串的由细胞因子介导的细胞反应，导致促生长因子的释放，以及合成增强、降解缓慢的系膜基质，使得GBM变厚、ECM扩增，最终导致肾小球硬化。并且，脂质沉积在肾小管的上面，降低了近端小管上皮细胞的重吸收功能，最终促使白蛋白尿的形成。②可以损伤内皮细胞的功能：LDL和VLDL受体位于内皮细胞的表面，并且，巨噬细胞更容易吞噬被氧化修饰过的进入内皮细胞的小而密的LDL，这样便引发一连串的动脉粥样硬化病变。除此之外，其通过破坏内皮的功能，也可以干扰扩血管物质一氧化氮(NO)的合成，最终损伤NO依赖性舒张血管反应。LDL也可以促进内皮细胞表达促凝活性，以及肾小球内沉积纤维，同时增加缩血管物质血栓素A2(TXA2)的形成，影响血管的收缩与舒张，导致肾小球内压力升高，使内皮细胞进一步受到损害，释放更多的细胞因子，促使肾小球硬化。也有可能异常的“脂毒性”促进血管硬化，引发并改变了血流动力学，最终导致微血栓形成等有关机制。慢性高血糖症的“糖毒性”可以通过氧化应激损伤β细胞的功能，造成一定的慢性、进行性的不可逆的伤害。除此之外，“糖毒性”可以下调表达胰岛素的基因，造成胰岛素ｍRNA水平降低，减少生物合成，抑制葡萄糖转运蛋白-２以及葡萄糖激酶的活性，增高的醛糖还原酶活性可以致使多元醇旁路的代谢加强[44-45],另外，由蛋白质的非酶糖基化产生的晚期糖基化产物，可以对微血管壁造成一定的损害，使其基底膜增厚、通透性增强，甚至可以导致血管阻塞，引起肾脏病的发生[46]。本研究中T2DM合并NAFLD组患者的HbAIC明显高于无NAFLD组。综上所述，合并有NAFLD的2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗以及脂代谢紊乱更加严重，而且通过Logistic回归分析也发现，NAFLD与CKD的发生息息相关，这样的研究结果也提示了NAFLD可能会加重2型糖尿病微血管病变的发展。所以，在应对2型糖尿病合并有NAFLD的防治中，应该做到早期诊断和筛查的重要性，以便患者尽可能早的获得干预，使代谢紊乱得到紊乱，延缓疾病进展的历程，进而使微血管病变的发生及进展得到一定的防治。但是本研究也有一定的局限性，我们探讨NAFLD与CKD的关系主要是通过横断面的研究方法，这样便只能说明两者之间存在有某种相关性，但是，它们之间是否具有某种因果关系仍然未得到证明,因此，若要对两者之间的因果关系进行证明,我们需要进行前瞻性的队列研究或者给予相对应的干预措施。例如：先通过校正传统的微血管疾病的危险因素，来进一步研究NAFLD与微血管病变的关系，探讨并明确NAFLD究竟是20 福建医科大学硕士学位论文伴随着各种代谢紊乱引起微血管事件的一种现象，还是独立的能够影响微血管病变的危险因素等相关问题。21 福建医科大学硕士学位论文结论①T2DM患者NAFLD的患病率较高，且年龄、BMI、HOMA-IR、ALT、TG为2型糖尿病患者发生NAFLD的危险因素。②T2DM合并NAFLD组较无NAFLD组患者的UACR、CKD的发病率均明显升高，GFR明显降低。③2型糖尿病患者中NAFLD与CKD密切相关，是独立于SBP、病程等因素而存在的，故建议通过早期诊断和干预NAFLD有可能会预防CKD的发生、发展。22 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福建医科大学硕士学位论文综述非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的相关性研究【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前临床上很常见的一种肝病。其发病病因和机制均非常复杂，至今还未完全明确。不过，现在可以认同的是，其发病的中心环节可能是脂质代谢异常与胰岛素抵抗。脂肪生成相关转录因子以及肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、脂联素等多种脂肪细胞因子均在NAFLD的发生发展进程中也具有重要的影响。【关键词】非酒精性脂肪肝，胰岛素抵抗，脂肪细胞因子非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指非酒精以及其他明显的损肝因素导致的，其临床病理综合征的主要特征为弥漫性肝细胞大泡性脂肪变，包含单纯性脂肪肝以及由其进一步演变导致的脂肪性肝炎(NASH)与肝硬化和，遗传的易感性和胰岛素抵抗与其发病机制有密切关系。伴随着日益升高的糖尿病以及肥胖发病率，现在，NAFLD已成为我国很常见的一种慢性肝病[1]，使人民群众的健康受到了极大的威胁。近年研究可知，估计20%的NASH患者会发展成肝硬化，其中大约30%~40%患者的死亡与肝相关疾病有关，甚至部分发生肝细胞肝癌和亚急性肝衰竭[2]。其中种族、性别、年龄、肥胖、代谢综合征及运动均与NAFLD的发生紧密相连[3]。1NAFLD的发病机制NAFLD疾病的发生以及进展过程中，Day和James提出的“二次打击”学说已经将该病发生机制的主要理论阐明的很清楚[4]。无论是第一次打击或者是第二次打击，活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)在发病过程中的作用都非常重要。随着大量增多的游离脂肪酸(freefattyacids，FFA)，脂肪变性的肝细胞，并且在体内一连串活性因子的影响下，产生大量的ROS，远远超过机体抗氧化系统的清除能力，最终产生氧应激以及大量的过氧化产物，导致蛋白及核酸受到损伤，引发肝细胞损害，促使大量的肝细胞在二次打击中死亡，然后激发自身的免疫系统，激活肝库普弗细胞，导致纤维化的发生。总而言之，NAFLD的发生以及进展主要包含胰岛素与瘦素抵抗，大量产生的游离自由基，过多堆积的内脏脂肪，肝脏组27 福建医科大学硕士学位论文织、脂肪组织发生的炎症反应等[5]。1.1NAFLD与胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指由各种原因降低了胰岛素促进葡萄糖摄取以及利用的效率，导致机体代偿性的过多分泌胰岛素，由此产生高胰岛素血症，来维持稳定的代谢失调的血糖。近几年来，一些研究也发现，胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)与NAFLD的发生有着密切的关系[6],是一种在肝脏中的病理表现[7],并且作为代谢综合征(metabolismsymptom,MS)的一个重要组成部分正渐渐引起人们的关注。当发生胰岛素抵抗时，因为胰岛素减弱了其对脂肪分解的抑制作用(主要和胰岛素降低了其对脂蛋白脂酶合成的刺激作用密切有关)，脂肪组织合成小于脂解，降低了其储脂能力，进而导致包括肝脏、肌肉和胰岛等这些部位的脂肪沉积。另外，胰岛素抵抗可引起大量的FFA，增强了肝脏氧化应激水平。这在很大程度上是通过诱导微粒体过度表达CYPZEI以及损伤线粒体来实现的。近来，Samuel等通过构造高脂大鼠模型研究发现非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素是糖代谢紊乱以及胰岛素抵抗，而且这两种因素也关系到非酒精性脂肪肝病的预后，再次提示了胰岛素抵抗不仅仅是首次打击，同样也是二次打击[8]。1.2NAFLD与细胞因子1.2.1瘦素瘦素是一种由Ob基因编码，并且脂肪组织分泌的肽类激素。调节机体脂肪的稳定是其主要的作用[9]。在外周，通过拮抗乙酞辅酶A羧化酶的活性，来抑制脂肪生成。在中枢，借助JAK-STAT系统，在下丘脑起作用，并且通过拮抗神经肽Y的生成，以及促进并释放促黑色素细胞刺激素，来降低食欲、减少摄食。瘦素还可以通过位于下丘脑的瘦素受体起作用，抑制神经肽YmRNA的表达，进而引起机体减少摄食与增加能量消耗，促使其降低胰岛素的分泌，继而引起瘦素释放的降低[10]。除此之外，瘦素还与肝脏脂肪及糖的代谢调节密切相关。Wong等[11]研究发现,患有NAFLD的人群随着血清瘦素水平的升高,肝脂肪变及纤维化程度也随之增加。Jing等研究指出利用基因敲除技术塑造的动物模型(TKO—OBR小鼠)，这种小鼠在出生以后位于脂肪细胞中的瘦素受体就选择性减少70％～90％，然而，其他非脂肪组织中的瘦素受体(包括中枢神经系统)均没有变化，这个研究提示TKO—OBR小鼠脂肪组织中的瘦素抵抗可以大量增加脂肪以及肝、骨骼肌中三酰甘油，并且能够降低糖耐量，以及导致高胰岛素血症[12]。最近研究结果显示,机体28 福建医科大学硕士学位论文对LP敏感性下降，常常与NAFLD患者IR以及高胰岛素血症密切相关[13]。然而瘦素受体敏感性降低，导致B细胞去极化，由此促使胰岛素分泌，破坏了正常脂肪一胰岛素轴的反馈机制，最终引起高胰岛索血症和IR的发生，引起肝脏对脂肪的摄取大大增加，以及肝细胞色素P4502El(CYP2E1)表达增强，最终诱导中性粒细胞和其他炎症细胞的聚集和浸润，导致损伤肝细胞由此形成脂肪肝[14]。1.2.2脂联素脂联素是一种基因定位于人类染色体3q27,并且由脂肪组织分泌的蛋白质，能够对代谢综合征病理过程的中心环节进行调控[15]。在2型糖尿病和冠心病动物模型、肥胖以及临床患者中血清脂联素水平明显降低[16]。并且，血清中脂联素水平下降与肝脂肪变性、肝损伤紧密相关,胰岛素抵抗的肝脂肪聚集也与脂联素缺乏有着密切的联系[17]。而且，低脂联素血症与胰岛素抵抗是分别独立的与肝脏坏死性炎症的严重程度有关联,也就是说，低脂联素血症是胰岛素抵抗以外的独立的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的特征,并且更广泛的坏死性炎症与脂联素水平的下降紧密相关[18]。1.2.3TNF-αTNF-α是一种相对分子质量为17kDa的多肽,由激活的单核-巨噬细胞分泌并且具有多种生物学效应。TNF-α在NAFLD的发生进展过程中起重要作用,并且，通过多种途径参与胰岛素抵抗的发生、发展。目前研究发现,其机制主要包括以下几方面:(1)TNF-α可引发葡萄糖转运子4(glucosetransport4,GLUT4)表达受到抑制,并由此使胰岛素刺激的葡萄糖转运水平下降,这些刺激反馈性的拮抗GLUT4跨膜转运的葡萄糖转运子1(glucosetransport1,GLUT1)的合成,进而降低胰岛素刺激的细胞摄取葡萄糖的能力。（2）随着TNF-α的升高，使得胰岛素受体底物1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)的作用增强，并且加快胰岛素受体底物2(insulinreceptorsubstrate-2,IRS-2)的丝氨酸磷酸化,使胰岛素受体络氨酸自身磷酸化以及IRS-1络氨酸的磷酸化过程受到抑制[19]。除此之外，他还可以通过刺激鞘髓磷脂酶的活性来生成神经酰胺,激活磷脂酰肌醇-3激酶来使丝氨酸/苏氨酸激酶的活性增强,进而引起胰岛素信号下传受到阻碍[20]。(3)TNF-α可使脂肪分解加快,增加FFA的释放。然而另一方面,升高的FFA又可以通过TNF-α、细胞色素P450、瘦素和肝细胞解藕连蛋白2(uncouplingprotein2,UCP2)、组织过氧化物酶体增生物活化受体α(peroxisomeproliferator-activatedreceptorα,PPARα)等介导损伤肝细胞,除此之29 福建医科大学硕士学位论文外，还可以通过信号传导来增加TNF-α的表达,由此导致肝细胞损伤或凋亡,更加重了脂肪肝的损害[21]。如此这样形成恶性循环,进一步加重肝脏中脂肪的沉积。1.2.4铁超载最近几年来,机体内影响脂质代谢,从而影响血脂水平的铁稳态失调成为了研究热点。人们通常规定转铁蛋白饱和度>45%、血清铁蛋白（SF）>3OOug/L便可诊断为铁超负荷。目前随着深入的研究铁代谢,发现铁还具有脂类运转,调节脂质代谢、促进脂肪消化等广泛的生物学作用。潘永林等[22]研究的转铁蛋白、血清铁、与非酒精性脂肪肝的关系发现，患有NAFLD的人群存在铁超载,因此可以把血清铁作为判断肝铁超载的一个关键指标。D．Barisani等[23]报道那些铁代谢正常的NAFLD患者肝脏中铁调素表达和尿液中铁调素含量明显高于伴有铁超载的NAFLD患者。长久以来的研究显示，NAFLD患者体内铁超载以及铁调素低下的具体机制，有可能和铁超载启动毒性作用并且催化一系列反应,导致氧自由基的产生,引起脂质过氧化,最终导致对肝细胞的“二次打击”。然而肝细胞损伤又可以导致铁超载进一步加重,如此这样形成恶性循环[24]。因此，提高体内铁调素的含量以及降低体内过多的铁，也许会对治疗NAFLD有一定的作用。1.2.5抵抗素2001年美国Steppan等[25]发现抵抗素作为一种新的脂肪内分泌因子，其特异性的表达在脂肪组织，可导致肝细胞、脂肪细胞以及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性减弱。而且肥胖、胰岛素抵抗以及2型糖尿病联系在一起的关键便是抵抗素。最近Pagano等[26]研究指出，正常对照组血清抵抗素以及胰岛素抵抗指数均明显低于NAFLD患者。Zhou[27]等指出抵抗素通过缓释以及过表达均会诱导机体胰岛素抵抗，引发糖耐量损伤，而且使前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞受到抑制，使脂滴形成减少。最新研究发现在发生慢性肝损害时，无论大鼠或人类在肝脏表达的抵抗素均会增加[28]。Bertolani等[29]报道NASH组抵抗素在肝脏的表达较正常对照组明显增强，并且其表达量也与NASH炎症活动度计分呈显著正相关性。2NAFLD的治疗2.1一般治疗ＮＡＦＬＤ治疗的基本措施是减轻体重。增加运动和减轻体重可以使胰岛素抵抗得到改善，除此之外，还可以使有关的代谢异常得到治疗。饮食治疗原则上应摄取高蛋白、富含亲脂性食物以及新鲜蔬菜，迄今为止，推荐的比较理想的减30 福建医科大学硕士学位论文重速度为０．５～１ｋｇ／周，逐步把体重尽可能的控制在标准范围内。再配合上足量、坚持的运动。2.2第一次打击中防止ROS的大量产生2.2.1改善胰岛素抵抗通过一定的药物治疗和减肥以及手术干预可有效的增加胰岛素敏感度。例如，可明显促进胰岛素敏感度的药物有：罗格列酮和匹格列酮。除此之外，补充还原铁、脂联素、代谢性核受体激动剂PPAR-y的配体噻唑烷二酮类药物以及FXR配体或激活剂[30]均可促使脂肪酸的氧化加快，使胰岛素敏感性得到改善，由此改变肝组织学，这些都对缓解胰岛素抵抗有帮助。2.2.2改善脂类代谢可以用来治疗高脂血症的他汀类药物，如吉非罗齐等。目前临床上治疗NAFLD也运用ω-3多不饱和脂肪酸胶丸，研究指出，补充ω-3多不饱和脂肪酸可使氨基转移酶和三酰甘油水平明显下降，从而缓解脂肪肝[31]。2.3第二次打击中防止氧化应激2.3.1抗氧化应激(1)甜菜碱：甜菜碱水平的升高可以防止肝纤维化的发生以及进展；（2）维生素Ｅ可以对抗脂质过氧化，Ｌａｖｉｎｅ用维生素Ｅ治疗１１例不能有效减轻体重但患有非酒精性脂肪肝的肥胖儿童，在给予４００～１２００ＩＵ／ｄ维生素Ｅ维持４～６个月后，能够显著降低患者血清转氨酶及碱性磷酸酶水平[32]。2.3.2免疫抑制因子由于参与到肝细胞纤维化改变的有一系列细胞因子以及炎性黏附因子，因此应该重视化学因子和细胞因子对效应细胞产生的作用，可以成为二次打击中肝细胞纤维化的治疗靶点。比如IL-10、一些炎症因子、免疫细胞因子拮抗剂以及抗干扰素γ诱导的10kD蛋白分子等。2.3.3减轻铁负荷一铁耗竭研究指出治疗NAFLD可以用铁耗竭，可逐渐正常化患者的血清丙氨酸氨基转移酶(alanineami—notransferase，ALT)水平，并可使胰岛素的敏感性显著改善，由此引发氧化应激和肝细胞损伤大大减少[33]。近乎铁殆尽状态也许通过使GLUTl和GLUT4活性增加，导致骨骼肌转运糖增加，从而使糖代谢得到改善，除此之外，其还能够使机体对胰岛素的敏感性增加，减弱铁介导的氧应激，进而扭转肝细胞31 福建医科大学硕士学位论文损害。2.4中医中药治疗迄今为止，还在研究对NAFLD有效的中西医结合疗法，众所周知，在NAFLD的治疗上中医药有很大的发展空间。我们通过研究用药频率，得出防治NAFLD最常用的中药大都具有祛湿化痰、导滞通便、活血化瘀、、疏肝解郁、、健脾养肝等功效，用药原则主要有活血化瘀、清热祛湿、调畅气机、益气柔肝等[34]。基于该原则下进行临床组方用药，选择具有上述功效的药物，均会有相当不错的功效。3结语尽管近年来有不少研究关于IR和NAFLD关系的报道，而且“二次打击”理论认为肝脂肪贮积的首要原因便是胰岛素抵抗，但问题是，与此情况相符的究竟有多少NAFLD患者尚待考证。目前，主要来自动物(包括fa／fa大鼠、ob／ob小鼠、乙硫氨酸中毒以及胆碱和蛋氨酸缺乏的普通大鼠)的实验结果解释了NASH发病机制。然而，至今尚难定论这在多大程度上能够反映人类NAFLD的发病机理。在临床工作上，是否存在着肝损害所致代谢综合征与临床病理特征相似然而没有胰岛素抵抗的群体?哪些肝脏疾病与胰岛素抵抗有关?胰岛素信号在脂肪变性肝脏中究竟是过少、过多还是两者均有，或者根本与脂肪变性没有关联?IR与NAFLD共同存在时，受损的胰岛素信号转导通路有哪些，哪些组织会有关此通路受损?反过来，高胰岛素血症可以激活哪些胰岛素信号转导通路？其如何影响代谢?参与NAFLD时IR发病过程的有哪些细胞因子和肽类物质?在IR和NAFLD发病中FFA是如何起作用的?NAFLD细胞损伤和肝纤维化过程中的氧应激究竟是原因还是伴随结果?肝脂肪性改变与肝脏脂肪贮积是如何影响动脉硬化的形成以及2型糖尿病的?这一切的问题尚需更进一步阐释[35]。随着不断进步的研究方法以及不断深入的研究水平,最近，大量的与NAFLD以及IR有关的脂肪细胞因子被发掘出来,有可能会提供新的思路为临床上有效地预防以及治疗NAFLD,因此该领域的研究前景非常广泛。32 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